《Nature Communications》：KIF11 prevents retinal endothelial ferroptosis in familial exudative vitreoretinopathy by inhibiting phosphorylation-driven PRDX1 phase separation
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为解决遗传性眼病家族性渗出性玻璃体视网膜病变的病理机制不清、治疗手段有限的问题，研究人员深入探究了β-catenin信号下游通路。他们发现KIF11是关键下游效应分子，其缺失会引发铁死亡，而机制是破坏了KIF11对PRDX1磷酸化的抑制，导致PRDX1发生相分离。该研究揭示了FEVR的新致病轴，为靶向铁死亡和抗氧化的治疗策略提供了依据。
在眼科遗传病领域，家族性渗出性玻璃体视网膜病变是一种困扰婴幼儿的“视力杀手”。尽管已知约40%的患者携带Norrin/β-catenin通路相关基因的突变，但这条关键信号通路下游究竟发生了什么，才最终导致视网膜血管发育异常和严重的视力丧失，这个“黑箱”一直未被完全打开。传统认知的局限，阻碍了有效治疗策略的开发。为了破解这个谜题，一项发表在《Nature Communications》上的研究，如同一束光，照亮了从基因突变到细胞命运改变的幽深路径。
研究人员综合运用了多种关键的技术方法来开展这项研究。在分析层面，他们采用了bulk RNA测序和单细胞RNA测序分析，以在整体和单细胞分辨率上寻找差异表达基因。在模型构建上，研究使用了内皮细胞特异性Ctnnb1条件性敲除小鼠作为疾病模型，并通过慢病毒介导的基因过表达进行功能回补实验。在机制探究中，他们结合了功能学与多组学研究，并利用了铁死亡抑制剂Ferrostatin-1进行治疗干预。此外，对蛋白质相互作用和修饰的机制探索也是研究的核心。
β-catenin信号缺失导致视网膜血管缺陷
通过在视网膜内皮细胞中特异性敲除Ctnnb1（编码β-catenin），研究人员成功模拟了FEVR患者中Norrin/β-catenin通路失活导致的视网膜血管发育异常表型，为后续研究提供了可靠的疾病模型。
KIF11是β-catenin下游的关键效应分子
通过对比野生型和Ctnnb1敲除模型的bulk RNA-seq和单细胞RNA-seq数据，研究人员发现驱动蛋白家族成员KIF11的表达在突变型视网膜内皮细胞中显著下调，从而将其锁定为β-catenin信号通路下游的一个关键效应分子。
KIF11过表达可部分挽救血管缺陷
为了验证KIF11的功能，研究团队在Ctnnb1敲除小鼠模型中，利用慢病毒介导的KIF11过表达。实验结果表明，重新引入KIF11能够部分修复小鼠视网膜的血管发育缺陷，这直接证明了KIF11在维持血管正常发育中的重要作用。
β-catenin/KIF11轴缺失诱发铁死亡
进一步的机制探索发现，β-catenin或KIF11的缺失会引发视网膜内皮细胞发生一种新型的程序性细胞死亡——铁死亡，并且这一过程伴随着自噬活动的发生。这揭示了FEVR血管病变背后潜在的细胞死亡模式。
KIF11通过结合并抑制PRDX1磷酸化来发挥作用
研究深入分子机制，发现KIF11能够与过氧化物氧化还原酶PRDX1直接结合。在正常状态下，这种结合形成了一种“竞争性约束”，即KIF11的存在抑制了Src激酶对PRDX1的磷酸化修饰。
磷酸化驱动PRDX1发生相分离并导致其功能失活
当β-catenin/KIF11轴被破坏（如基因突变导致），KIF11对PRDX1的约束解除，PRDX1被Src充分磷酸化。磷酸化的PRDX1会发生液-液相分离，形成凝聚体。这种相分离状态导致了PRDX1的抗氧化功能失活，从而使得细胞更易受到氧化应激攻击，最终走向铁死亡。
靶向干预铁死亡或PRDX1磷酸化可缓解疾病
在治疗探索上，研究人员发现，使用铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1进行治疗，或在疾病模型中过表达一个不能被磷酸化的PRDX1突变体，都能部分挽救Ctnnb1敲除小鼠的视网膜血管缺陷。这为FEVR提供了潜在的治疗思路。
结论与讨论
这项研究系统性地阐明了家族性渗出性玻璃体视网膜病变中一条全新的致病轴：β-catenin/KIF11/PRDX1轴。它创新性地将遗传缺陷（β-catenin信号失活）、细胞骨架相关蛋白功能失调（KIF11下调）、蛋白质翻译后修饰与相变（PRDX1磷酸化与相分离）和一种特定形式的细胞死亡（铁死亡）串联起来，构成了一个完整的致病链条。这不仅深刻揭示了FEVR的发病机理，将疾病认知从“信号通路失灵”推进到“细胞死亡执行”的层面，更重要的是为治疗带来了新的曙光。研究指出，靶向铁死亡（如使用Ferrostatin-1等抑制剂）或阻断PRDX1的有害磷酸化/相分离过程，都可能成为未来治疗FEVR乃至其他与血管发育异常、氧化应激相关眼病的有效策略。该工作不仅具有重要的理论价值，其揭示的“磷酸化-相分离-功能失活-细胞死亡”机制也可能在其他疾病场景中具有普适性意义，为生物医学研究提供了新的视角。
