《Nature Communications》：Post-pandemic changes in population immunity have reduced the likelihood of emergence of zoonotic coronaviruses
编辑推荐：
本研究针对新冠大流行后群体免疫如何影响新人畜共患冠状病毒（SARS-CoV-X）的暴发风险问题，通过血清交叉中和实验与建立针对苏格兰人群的年龄分层随机SEIRS模型相结合，揭示了SARS-CoV-2感染和疫苗接种诱发的交叉免疫可显著降低相关病毒的暴发概率，而现有疫苗的预防性接种可在SARS-CoV-2共流行背景下进一步降低风险。该研究为评估未来人畜共患病风险及制定预防策略提供了重要依据。
进入21世纪，人类已见证了三次由动物跨种传播引发的高致病性冠状病毒疫情：SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。其中，SARS-CoV-2引发的新冠大流行造成了全球性的健康危机和社会经济动荡。随着疫苗的广泛接种和大量人群的感染康复，全球的免疫格局发生了翻天覆地的变化。然而，自然界中，特别是在蝙蝠等野生动物体内，仍存在大量与SARS-CoV-2同属sarbecovirus亚属的冠状病毒。这些病毒是否具备再次引发大流行的潜力，是悬在公共卫生领域的一把“达摩克利斯之剑”。一个关键的科学问题是：新冠大流行后建立的广泛群体免疫，究竟是构成了抵御新发sarbecovirus入侵的“免疫屏障”，还是说，在复杂的人群免疫背景下，新病毒的暴发风险依然不容小觑？解答这一问题，对于评估未来人畜共患病的威胁、指导疫苗研发和接种策略、乃至优化全球大流行防备计划都至关重要。
近期，一篇发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的研究论文，通过巧妙的实验设计与精细的数学模型，深入探究了上述问题。研究人员从现实世界中收集了具有不同感染和疫苗接种史人群的血清，检测了这些血清对多种人畜共患sarbecovirus病毒假型的交叉中和能力。随后，他们基于苏格兰人口结构和真实世界流行病学数据，构建了一个年龄分层的随机SEIRS（易感-潜伏-感染-康复-再易感）模型，模拟了SARS-CoV-2与一种假设的新发sarbecovirus（统称为SARS-CoV-X）在人群中共存与竞争的动态过程。通过整合实验测得的交叉中和数据作为模型中的免疫保护参数，研究人员量化了在当前的群体免疫背景下，不同sarbecovirus成功建立地方性流行的概率，并评估了使用现有新冠疫苗进行预防性接种干预的效果。
为开展这项研究，作者运用了几个关键技术方法。首先是基于慢病毒的假病毒（pseudotype）中和实验，该技术利用表达不同sarbecovirus（如SARS-CoV、蝙蝠病毒Rs4084、穿山甲病毒GX/P1E、蝙蝠病毒RaTG13）刺突蛋白（S蛋白）的假病毒颗粒，来定量测定人血清样本中的交叉中和抗体水平。其次是建立了复杂精细的年龄分层、随机SEIRS数学模型。该模型以苏格兰人口为基础，纳入了真实的社会接触模式、人口动态（出生、死亡、迁移）、不同SARS-CoV-2变异株（武汉株、Alpha、Delta、Omicron）的传播参数、疫苗接种与免疫衰减数据。模型通过近似贝叶斯计算（Approximate Bayesian Computation, ABC）方法，校准关键流行病学参数，以匹配英国国家统计局的实际感染调查数据。此外，研究还进行了Sobol全局敏感性分析，以识别影响新病毒暴发概率的关键参数。
研究结果
SARS-CoV-2感染和疫苗接种可产生针对其他人畜共患sarbecovirus的交叉反应性抗体
通过假病毒中和实验，研究人员发现，从未感染且未接种疫苗的个体血清对所有测试病毒的交叉中和水平最低。而无论是有过自然感染史、接种过一剂或两剂疫苗，还是具有“混合免疫”（即既有感染史又接种过疫苗）的个体，其血清均显示出显著的交叉中和活性。其中，混合免疫个体的中和水平最高。此外，交叉中和水平与测试病毒S蛋白和SARS-CoV-2（武汉-Hu-1株）S蛋白的氨基酸序列相似度呈显著正相关，即亲缘关系越近，交叉中和活性越强。例如，与SARS-CoV-2亲缘最近的RaTG13病毒，其中和水平最高；而与SARS-CoV-2进化距离较远的SARS-CoV病毒，其中和水平最低。
针对SARS-CoV-2和SARS-CoV-X共循环的概念性流行病学模型
为评估在新发sarbecovirus（SARS-CoV-X）出现时，不同水平的交叉保护、疫苗接种状况和病毒基本传染数（R0）对病毒成功建立地方性传播（即“暴发”）风险的影响，研究团队建立了一个以苏格兰人口为背景的年龄分层随机SEIRS模型。该模型结构复杂，包含了针对不同SARS-CoV-2变异株和SARS-CoV-X的独立传播链，并区分了未接种疫苗、受一剂疫苗保护和受两剂疫苗保护三种免疫状态。模型将实验测得的交叉中和百分比线性转换为对感染的保护力降低比例，并纳入了真实的疫苗接种率、免疫衰减、人口动态和社会接触变化数据。模型校准后，能够较好地重现苏格兰地区SARS-CoV-2的真实流行曲线。
针对SARS-CoV-2的群体免疫降低了人畜共患sarbecovirus的暴发可能性
模型模拟结果显示，在完全免疫“天真”（na?ve）的人群中，所测试的几种sarbecovirus具有一定的暴发概率。然而，在当前由SARS-CoV-2感染和季节性疫苗接种所建立的群体交叉免疫背景下，所有这些病毒的暴发概率均显著降低。降低幅度最大的是与SARS-CoV-2亲缘最近的RaTG13病毒，其暴发概率极低；而SARS-CoV的暴发概率相对最高，但相比“天真”人群也已大幅下降。敏感性分析表明，影响SARS-CoV-X暴发概率的最关键因素是自然交叉免疫的强度以及SARS-CoV-X自身的R0。
预防性接种可进一步降低暴发风险
研究还模拟了在检测到首例SARS-CoV-X病例后，开展为期2个月的、使用现有新冠疫苗的预防性接种运动的效果。结果表明，在SARS-CoV-X暴露日期前后启动接种最为有效，可进一步显著降低SARS-CoV-X的暴发概率。疫苗的效果在疫苗交叉保护力强且SARS-CoV-X的R0高时最为明显。然而，如果接种启动时间过早或过晚（距离首例病例超过200天），其额外益处将变得有限。
高度特异性的SARS-CoV-2疫苗可能增加SARS-CoV-X的暴发可能性
模型揭示了一个反直觉的潜在风险：如果存在一种对SARS-CoV-2高度特异、但对SARS-CoV-X几乎无交叉保护（例如仅5%交叉反应性）的疫苗，并通过大规模接种有效压制了人群中SARS-CoV-2的流行率，那么它同时也会降低由自然感染提供的交叉免疫水平。在这种情况下，针对SARS-CoV-2的特异性疫苗接种反而可能“挤出”自然交叉免疫，导致SARS-CoV-X的暴发概率不降反升。这种负面效应在SARS-CoV-X的R0和自然交叉免疫水平均较高时更为显著。不过，一旦疫苗的交叉保护效果达到自然交叉免疫水平的三分之一，这种负面影响就会基本被抵消。
研究结论与讨论
这项研究综合实证与建模表明，新冠大流行后建立的广泛群体交叉免疫，为抵御抗原性相关的sarbecovirus入侵构筑了一道显著的“免疫屏障”，显著降低了其成功在人群中建立地方性传播的风险。现有新冠疫苗作为预防性干预手段，若能及时、广泛部署，可在SARS-CoV-2共流行的背景下，进一步压制新发sarbecovirus的暴发。研究也警示，如果未来开发的疫苗对SARS-CoV-2过于特异而缺乏对相关病毒的交叉保护，则需谨慎评估其大规模接种对潜在新发病毒风险的复杂影响。
论文在讨论部分指出，虽然中和抗体是体液免疫的关键组分，但体内实际保护还涉及非中和抗体功能与细胞免疫，且抗体滴度与保护力的确切关系在不同系统中存在差异，这是本研究的局限性之一。此外，多次暴露于抗原性不同的SARS-CoV-2变异株会进一步调节抗体的广度和效力，而模型对人群感染史的简化处理可能未能完全反映这种复杂性。未来的模型可纳入T细胞交叉免疫、空间异质性、社会行为演变等因素，以提供更精确的风险评估。
该研究的发现具有重要的现实意义。当前H5N1禽流感在全球动物间广泛流行并不断感染人类，以及持续发现能有效结合人类ACE2受器的动物冠状病毒，都凸显了评估人畜共患病暴发风险的紧迫性。世界卫生组织和多国卫生机构已将sarbecovirus列为优先防范的病原体家族。本研究结果提示，广泛存在的现有地方性病毒可能构成抵御新人畜共患病威胁的强大屏障。同时，快速部署现有疫苗作为应急响应措施，与“100天任务”（100 Days Mission）等大流行防范目标相契合，为全球公共卫生决策者提供了基于证据的行动思路。总体而言，这项工作深化了我们对群体免疫、疫苗接种和病毒传播力之间相互作用如何影响新发病原体出现的理解，为后疫情时代的大流行防范策略提供了关键的科学依据。
