《Nutrients》：Intestinal Multi-Target Mechanisms of Natural Active Substances in Hyperuricemia Alleviation: Recent Progress
Ying Chen,
Ziling Pan,
Hongyan Li,
Ke Wang and
Yousheng Wang
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这篇综述系统阐述了肠道在尿酸稳态调控中的核心作用，指出高尿酸血症的肠道机制涉及菌群失调、尿酸转运蛋白、肠道屏障功能及炎症通路。文章重点总结了多酚、多糖、肽类等天然活性物质可通过调节肠道菌群、增强ABCG2介导的尿酸排泄、修复肠道屏障、抑制炎症等肠道多靶点通路有效缓解高尿酸血症，为开发基于肠道靶点的天然干预策略提供了新见解。
肠道：尿酸调控的新兴中枢
传统上，尿酸的清除主要归因于肾脏。然而，越来越多的证据表明，肠道是尿酸稳态的关键调节器官，它不仅是一个排泄出口，更是一个活跃的代谢调控界面。在高尿酸血症中，肠道功能的紊乱成为一个恶性循环的起点。其核心机制包括：肠道菌群失调及其代谢物改变、尿酸转运蛋白功能异常、肠道屏障完整性受损以及由此引发的慢性肠道炎症。这些环节相互交织，共同导致尿酸合成增加、排泄减少，最终引发或加剧高尿酸血症及其并发症。
肠道机制在尿酸稳态与高尿酸血症中的作用
肠道菌群失调与代谢紊乱
肠道微生态的平衡是维持宿主代谢健康的关键。在高尿酸血症状态下，肠道菌群结构发生显著变化，表现为产尿酸酶、降解尿酸的益生菌（如乳杆菌属、假单胞菌属）丰度下降，而促炎或缺乏尿酸降解能力的条件致病菌（如大肠杆菌-志贺菌属、链霉菌属）相对富集。微生物群落的功能模块，特别是编码嘌呤和尿酸降解酶（如尿酸酶、尿囊素酶）的基因簇丰度改变，直接影响了肠道内尿酸的分解代谢。此外，菌群代谢产物，尤其是短链脂肪酸（SCFAs），在尿酸调控中扮演重要角色。丁酸盐等SCFAs不仅能抑制肝脏黄嘌呤氧化酶活性，还能上调肠道上皮细胞的ABCG2表达，促进尿酸排泄，并强化肠道屏障功能。因此，菌群失调是启动和维持高尿酸血症的重要肠道因素。
肠道屏障损伤与通透性增加
健康的肠道屏障是防止内毒素和致病菌易位、维持机体低度炎症状态的第一道防线。高尿酸血症模型（如Uox基因敲除小鼠）中，肠道表现出明显的病理变化：绒毛缩短、粘膜水肿、粘液层变薄，紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudin-1）表达下调，肠道通透性标志物（如二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素）水平升高。屏障的破坏导致肠腔内尿酸、细菌及其产物（如脂多糖）更易进入血液循环，触发全身性炎症反应，而炎症本身又会进一步损伤肠道屏障，形成一个自我强化的病理循环。
肠道炎症与全身性蔓延
肠道屏障的破坏使得脂多糖等细菌成分得以穿过肠道，激活肠道固有层中的Toll样受体4（TLR4）信号通路，进而诱导NF-κB的活化和促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的释放。这些细胞因子不仅加剧局部炎症，还抑制紧密连接蛋白的表达，形成恶性循环。此外，炎症微环境可激活NLRP3炎症小体，导致更多的IL-1β和IL-18成熟与释放。这种肠道来源的慢性低度炎症被认为是连接高尿酸血症与痛风、肾脏损伤等全身性并发症的关键桥梁。
肠道尿酸转运系统的失衡
肠道上皮细胞通过多种转运蛋白精确调控尿酸的吸收与分泌。葡萄糖转运体9（GLUT9，又称SLC2A9）主要介导尿酸从肠腔重吸收回血液，是导致尿酸升高的一个重要因素。而ATP结合盒转运蛋白G2（ABCG2）是肠道最主要的尿酸外排转运蛋白，负责将尿酸从血液和肠道细胞泵入肠腔，约占肠道排泄尿酸总量的50%。ABCG2的功能丧失性基因突变（如Q141K）会显著降低肠道尿酸排泄能力，增加高尿酸血症和痛风风险。因此，调控肠道转运蛋白的表达与功能，是实现肠道靶向治疗的重要策略。
机制间的相互作用网络
上述肠道机制并非孤立存在，而是构成一个紧密的相互作用网络。外源性尿酸摄入和菌群失调可引发肠道炎症，炎症因子破坏紧密连接，增加肠道通透性，导致更多内毒素和细菌易位，进而加剧全身和局部的炎症反应。炎症状态又会下调ABCG2等有益转运蛋白的表达，并可能上调GLUT9的表达，进一步阻碍尿酸排泄，形成“尿酸升高-菌群失调-屏障损伤-炎症加剧-尿酸排泄障碍”的恶性循环。
靶向肠道的天然产物缓解高尿酸血症
面对复杂的肠道机制网络，具有多组分、多靶点特性的天然活性物质展现出独特的干预潜力。它们能同时作用于多个环节，发挥协同增效的作用。
调节肠道菌群与代谢
许多天然产物通过重塑肠道菌群结构来发挥降尿酸作用。例如，白藜芦醇可促进产尿酸酶的乳杆菌属增殖，并上调嘌呤代谢相关功能，从而增强肠道尿酸的分解。菊粉作为一种可发酵膳食纤维，可显著增加双歧杆菌、副萨特氏菌等有益菌丰度，促进短链脂肪酸产生，改善肠道环境。来自大麦叶的不溶性纤维可富集拟杆菌属等产短链脂肪酸菌，其代谢产物（乙酸、丙酸、丁酸）在体外可剂量依赖性地抑制URAT1和GLUT9。一些肽类，如源自乳清蛋白的三肽Pro-Glu-Trp，也能通过逆转菌群失调，增加乳杆菌属、瘤胃球菌属等有益菌，减少拟杆菌属、异普雷沃菌属等有害菌，来发挥治疗作用。
调节肠道屏障功能与炎症
修复受损的肠道屏障是阻断炎症循环的关键。姜黄素能显著上调紧密连接蛋白（ZO-1, Occludin）的表达，加固肠道屏障，减少内毒素入血，从而减轻代谢性内毒素血症和全身炎症。菊苣提取物、水蛭蛋白等也被证明能上调ZO-1和Occludin，修复粘膜损伤，抑制肠道通透性。大蒜素则通过调节“肠-关节轴”，在缓解痛风性关节炎的同时，恢复菌群平衡并增加丁酸产量，而丁酸能直接抑制尿酸钠晶体诱导的NLRP3炎症小体激活。
调节肠道尿酸转运蛋白
直接调控肠道尿酸转运蛋白的表达和活性，是促进尿酸排泄的直接途径。芒果苷可上调肠道ABCG2表达，同时抑制GLUT9表达，以剂量依赖性的方式促进内源性尿酸消除。小檗碱可激活并提高肠道转运蛋白ABCG2的活性，增加其表达，促进血液中的尿酸向肠道转运。阿魏酸则通过双重机制发挥作用：一方面增强肠道ABCG2表达，另一方面降低GLUT9和OAT10的表达，同时还能抑制TLR4/NF-κB炎症通路。
多靶点协同作用
许多天然产物通过协同作用多个靶点，实现更全面的治疗效果。例如，菊粉不仅能增加有益菌、产生短链脂肪酸，还能上调紧密连接蛋白（Occludin, ZO-1）以修复肠道屏障，并提高肠道ABCG2的表达，从而在维护屏障完整性和促进尿酸排泄两方面发挥作用。齐墩果酸在口服生物利用度极低的情况下，通过直接作用于肠道，恢复菌群平衡、增加短链脂肪酸、上调紧密连接蛋白和ABCG2，同时下调GLUT9。粪便微生物移植实验证实了其作用依赖于菌群重塑。乳清蛋白源三肽PEW则能同时抑制黄嘌呤氧化酶活性、改善肠道形态、上调肠道ABCG2和GLUT9、逆转菌群失调、增加短链脂肪酸、上调紧密连接蛋白并降低血清炎症因子水平，是多靶点协同作用的典范。
结论与展望
肠道在高尿酸血症的发生发展中扮演着远超传统认知的复杂角色。靶向肠道的天然活性物质，通过多靶点、多通路的协同作用，为高尿酸血症的防治提供了充满前景的新策略。然而，将其成功转化为临床应用仍面临诸多挑战，包括生物利用度、作用机制的确证、标准化以及长期安全性评估等。未来研究需要借助多组学技术、先进的递送系统（如仿乳糜微粒纳米乳）以及设计严谨的临床试验，深入阐明其构效关系和作用网络，并开发出高效、安全的肠道靶向功能食品或药物，最终实现从实验室到临床的转化，为高尿酸血症的个性化营养干预和药物治疗开辟新途径。
