《Research》：Lifestyle and Transcriptional Signatures Associated with Ethnicity/Race-Related Variations in the Functional Connectome
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为揭示人脑功能架构在不同种族/族裔群体间存在差异背后的结构约束、生活方式与分子机制，研究人员运用精准个体化功能映射技术，系统分析了非洲裔美国人（AA）与欧裔美国人（WA）群体在大脑内在功能连接组中的差异。研究发现，这些差异遵循感觉运动-联合皮质（S–A）轴层次分布，并受脑形态学约束；教育、物质使用等生活方式因素显著介导了种族/族裔与功能连接间的关联；同时，皮层转录组模式在空间上与功能连接变异性对齐，相关基因富集于突触信号传导、神经系统发育等生物过程。该研究构建了一个连接结构、生活方式与分子特征的多层次框架，为从生物学视角理解人脑的群体多样性、推动神经科学研究的普遍性与公平性提供了新见解。
大脑，这个被誉为人体最复杂的器官，其功能如何在不同人群中呈现差异，一直是神经科学试图解答的核心谜题之一。尤其当我们关注不同种族或族裔群体时，大量研究表明，他们在大脑的结构和功能组织上存在着可被观测到的差异。然而，这些差异究竟从何而来？是深植于基因的先天安排，还是源于后天生活经历与环境塑造的印记？抑或是大脑自身物理结构的约束在暗中“绘图”？长期以来，这些机制如一团迷雾，阻碍着我们更全面、更公平地理解人类大脑的多样性。
为了拨开这团迷雾，一项发表在《Research》期刊上的研究，构建了一个前所未有的多层次分析框架。研究者们不再满足于简单比较群体间的差异，而是深入探究这些差异背后的“结构约束”、“生活方式影响”与“分子签名”三大支柱。他们利用来自“人脑连接组计划”（Human Connectome Project, HCP）的大规模多模态数据，聚焦于自我认同为非洲裔美国人（AA）和欧裔美国人（WA）的参与者，展开了一场从宏观功能连接到微观基因表达的“全景式”探索。
关键技术方法概览
本研究主要运用了以下几项关键技术：1) 基于“人脑连接组计划-青年成人”（HCP-YA）和“人脑连接组计划-发展”（HCP-D）两个独立大型数据集的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）与结构磁共振成像（sMRI）数据。2) 采用梯度融合的多会话分层贝叶斯模型（gMS-HBM）为每位个体生成精准的、个体化的大脑皮层功能分区图，并在此基础上计算静息态功能连接（RSFC）。3) 利用核岭回归（KRR）等机器学习模型，基于功能连接预测个体的种族/族裔类别及各种生活方式因素，并通过Haufe变换解析关键的预测性脑网络特征。4) 整合多种脑形态学特征（如皮质厚度、灰质体积等）构建形态学相似性网络（MSN），以量化大脑的解剖结构约束。5) 结合“Allen人脑图谱”（AHBA）的脑全范围基因表达数据，运用偏最小二乘（PLS）回归分析，寻找与功能连接差异空间分布对齐的转录组特征。
研究结果
种族/族裔相关的脑功能地形与连接组变异性
研究首先发现，不同种族/族裔群体间功能地形（即大脑功能区域的边界）的变异并非均匀分布。利用gMS-HBM生成的个体化分区图进行比较，结果显示，在异模态联合皮层（如控制网络、背侧注意网络）中变异最大，而在单模态感觉运动皮层（如体感运动网络、听觉网络）中相似性最高。更重要的是，基于RSFC构建的机器学习模型能以高准确率（在HCP-YA数据集中达85.3%）区分AA和WA个体。对模型进行解读后发现，对预测贡献最大的功能连接分布在默认网络与注意网络之间、默认网络内部以及感觉运动网络内部。这些预测特征的权重在大脑皮层上呈现等级性分布，并与经典的“感觉运动-联合轴”（S–A axis）高度对齐，表明种族/族裔相关的社会人口因素对大脑功能等级的两极产生了广泛而相反的影响。
种族/族裔相关的脑功能连接组变异性受脑组织基本特性约束
大脑的功能活动是否受其物理形态的“蓝图”所限制？研究通过构建形态学相似性网络（MSN）来回答这个问题。MSN整合了皮质厚度、灰质体积、表面积、高斯曲率和平均曲率等多种形态学特征，以量化脑区之间的解剖相似性。分析发现，种族/族裔群体间在MSN上也存在显著差异，尤其是在脑岛、前额叶皮层、楔叶和外侧枕叶皮层等区域。重要的是，这种形态学的变异模式在HCP-YA和HCP-D两个数据集中高度可重复，并且与基于RSFC的种族/族裔预测权重图在空间上显著相关。这表明，贡献了更多功能连接预测信息的脑区，也表现出更大的种族/族裔相关形态学变异，从而证实了大脑功能连接的差异受到其基础形态结构的约束。
生活方式影响种族/族裔相关的脑功能连接组变异性
种族/族裔是一个嵌入在复杂社会环境中的建构。那么，与种族/族裔紧密交织的生活方式因素，在其中扮演了什么角色？研究者考察了教育、收入、物质使用、睡眠、体力活动和社交关系这六种生活方式。研究发现，所有这些因素都能从RSFC中被显著预测。更重要的是，预测种族/族裔的脑网络特征矩阵，与预测教育、收入、物质使用等生活方式的特征矩阵高度相似，表明两者共享底层的大脑网络基础。通过结构方程模型（SEM）的进一步分析揭示，教育水平和物质使用经历，显著地中介了种族/族裔类别与大脑功能（以RSFC的主梯度为指标）之间的关联。这意味着，种族/族裔对大脑功能的影响，有相当一部分是通过影响个体的教育机会和物质使用行为来实现的。交互作用分析还发现，种族/族裔与教育、收入的交互项，显著影响了脑岛、额下回、背外侧前额叶等脑区的功能梯度，这些区域是自上而下信息处理和情绪调节的关键枢纽。
皮层基因表达与种族/族裔诱导的脑功能连接组变异性相关
最后，研究从分子层面探寻这些宏观功能差异的微观基础。通过将AHBA的脑全范围基因表达数据与种族/族裔预测特征图进行关联分析，研究者利用偏最小二乘（PLS）回归识别出了一组基因（称为PLS1基因）。这些基因的加权皮层表达模式的空间分布，与种族/族裔相关的功能连接变异性的空间分布高度相关（r = 0.62）。对PLS1基因中表达权重最高（PLS1+）的基因集进行功能富集分析发现，它们显著富集于“跨突触信号调控”、“突触组织”等基因本体（GO）生物过程，以及“神经系统”、“神经系统发育”等Reactome通路。这些通路与神经元通讯、神经发育密切相关，并且已知会受到社会经济地位、压力、物质使用等环境因素的影响。有趣的是，PLS1基因与另一项基于遗传血统鉴定的差异表达基因（DEGs）重叠有限，提示本研究发现的转录特征可能更强烈地与环境和生活经历相关，而非纯粹的遗传血统。
研究结论与意义
这项研究成功构建了一个整合结构、行为与分子维度的多层次框架，用以阐释种族/族裔相关的大脑功能组织变异性。其主要结论可归纳为：首先，种族/族裔群体间在功能连接和地形上存在遵循感觉运动-联合轴等级的、可被机器学习模型高精度识别的差异，且这些差异受到大脑基础形态结构的约束。其次，教育、物质使用等生活方式因素是连接种族/族裔社会建构与大脑功能生物学表现的关键中介桥梁。最后，这种宏观的功能变异拥有明确的分子基础，与一系列参与突触信号和神经发育的基因表达谱在空间上对齐。
该研究的深远意义在于，它有力地推动了对人脑多样性的理解，从简单化的群体差异比较，转向了对差异背后复杂生物-环境交织机制的探究。它表明，将种族/族裔视为简单的分类变量是片面的，其对于大脑的影响深深地嵌套在由结构性不平等、不同生活经历和环境暴露所构成的复杂网络中。研究结果呼吁，在神经科学研究及其向临床和公共卫生的转化中，必须充分考虑社会经济环境劣势等系统性因素，才能更公平地理解群体差异，并开发出更具普遍适用性的干预措施。通过揭示生活方式和分子特征如何“嵌入”大脑功能，这项工作为未来在更广泛、更多样化的人群中开展研究，以及探索促进脑健康公平的路径，奠定了重要的科学基础。
