《Genes》：Association Between JAK2 V617F Somatic Mutation and Thoracic Aortic Aneurysms
Simon Collins,
Mohammad A. Zafar and
John A. Elefteriades
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这篇综述系统梳理了当前证据，指出获得性JAK2 V617F体细胞突变与胸主动脉瘤（TAA）的形成存在关联，尤其在升主动脉区域表现突出。文章通过临床研究和动物模型揭示了突变如何通过JAK-STAT通路激活、诱发慢性炎症（如MMPs表达升高），驱动血管基质退化，进而导致TAA。研究发现JAK2 V617F变异等位基因频率（VAF）可作为TAA风险的生物标志物，为理解主动脉瘤的发病机制、风险分层及未来筛查策略提供了新的视角。
胸主动脉瘤（TAA）是一种致命的血管疾病，其特征是主动脉壁的进行性扩张，通常在发生灾难性的夹层或破裂时才出现症状。长期以来，已知的马凡综合征、洛伊-迪茨综合征和埃勒斯-当洛综合征分别与FBN1、TGFBR2和COL3A1等种系基因突变有关，它们构成了典型的遗传性胸主动脉瘤综合征。然而，近年来，研究开始关注获得性、在生命过程中出现的体细胞突变在主动脉疾病中的作用，其中最引人注目的是发生在JAK2基因第617位密码子的体细胞突变（JAK2 V617F）。
1. 引言：JAK2 V617F突变与克隆性造血
JAK2 V617F是髓系增生性肿瘤（MPNs），如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化中最常见的驱动突变。这种突变会持续激活JAK-STAT信号通路，导致促炎细胞因子产生增加和造血细胞的异常增殖。值得注意的是，这种突变也可以在没有诊断为MPN的个体中以较低的比例存在，即所谓的潜在克隆性造血（CHIP）。CHIP通常被定义为具有VAF ≥ 2%的体细胞突变，其在老年人群中相当普遍，70岁以上人群的发病率可达10-20%，并被证实与多种心血管疾病风险增加相关，包括动脉粥样硬化、心力衰竭，以及本综述的核心——胸主动脉瘤。
2. 临床研究证据
多项临床研究为此关联提供了有力证据：
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2021年日本的一项研究发现，在39名携带JAK2 V617F的MPN患者中，有9人（23%）患有主动脉瘤，其中7例为TAA。该研究还观察到MMPs表达水平、细胞因子和循环白细胞升高，这些都是与动脉瘤形成相关的经典炎症标志。
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2022年法国的一项研究在382名JAK2 V617F阳性患者中筛选出157名有近期CT扫描的患者，发现与对照组相比，这些患者的升主动脉和降主动脉有显著扩张，但腹主动脉（AAA）未见明显变化。
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2024年基于英国生物银行的研究排除了血液恶性肿瘤患者，专门考察CHIP的影响。在41万多名参与者中，JAK2 V617F突变携带者（VAF平均33 ± 15%）发生TAA的风险显著增高，风险比高达12.8，但与AAA的相关性不显著。
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同年耶鲁大学的研究在约1.2万人的外显子组数据库中识别出12名JAK2 V617F阳性个体，其中5人（平均年龄70岁）患有TAA，VAF在11.2%至20%之间，尽管样本量较小未能建立统计学显著性。
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2025年丹麦的DANCAVAS筛查研究提供了关于VAF与风险分层的关键数据。在8056名筛查者中，7.1%为JAK2 V617F阳性。分析发现，随着VAF升高（分为<1%、≥1%和≥2%），升主动脉瘤的患病率（从9%增至约16.5%）和风险（调整后的比值比aOR从1.4增至2.7）均呈现上升趋势。这种剂量-风险关系进一步支持了VAF作为TAA风险生物标志物的价值。
一个贯穿多国研究的核心一致发现是，JAK2 V617F与主动脉瘤的关联具有区域性，它主要与胸主动脉瘤（尤其是升主动脉） 相关，而与腹主动脉瘤（AAA）的关联性较弱或没有统计学意义。此外，大多数伴有TAA的JAK2 V617F阳性者为老年人，且常合并有已确诊的MPN。
3. 动物模型的机制探索
为了探究其背后的生物学机制，研究者使用了小鼠模型。
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一项研究利用JAK2 V617F转基因小鼠的骨髓移植模型，在接受血管紧张素II（Ang II）输注后，发现突变小鼠的腹主动脉瘤（AAA）发病率显著升高，并伴有MMP-2/9表达上调、血管壁中炎症细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）浸润增加。这些发现与炎症通路在动脉瘤形成中的作用一致。
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另一项研究构建了在不同细胞谱系（造血和内皮细胞、仅内皮细胞、仅造血细胞、仅髓系细胞）中表达JAK2 V617F的小鼠模型。结果显示，在造血细胞和髓系细胞中诱导该突变足以导致MPN表型、弹性蛋白降解和主动脉扩张，而仅在内皮细胞中诱导则不会。这表明JAK2 V617F主要通过造血和髓系细胞，特别是推动组织驻留巨噬细胞向促炎表型转化，从而促进动脉瘤形成。
然而，小鼠模型存在一定局限性。例如，ApoE-/-背景的小鼠本身易患动脉粥样硬化，Ang II的输注剂量是超生理性的，这可能导致模型更易产生AAA，而非临床数据更突出的TAA。因此，模型与人类疾病的确切对应关系仍需谨慎解读。
4. 结论与未来展望
综合来看，JAK2 V617F体细胞突变，特别是通过CHIP或MPN的形式，与胸主动脉瘤（尤其是升主动脉瘤）的形成存在明确关联。其机制可能涉及突变克隆产生的促炎信号（如持续的JAK-STAT通路激活），导致MMPs高表达、细胞因子释放，进而降解血管基质（弹性蛋白和胶原），最终削弱主动脉壁。VAF的高低与患病风险呈正相关，使其成为一个潜在的风险分层生物标志物。
这些发现引发了重要的临床思考：是否应对所有已知MPN或高VAF的CHIP携带者进行TAA影像学筛查？对于经常因其他共病接受影像检查的老年人群，这或许是一个机会窗口。同时，研究也揭示了若干未知领域：为何JAK2 V617F对升主动脉有特殊偏好？VAF的增加是否直接影响动脉瘤的生长速率？未来的研究需要探索更贴合人类病理生理的动物模型，并开展更大规模的临床研究来验证VAF与疾病进展的关系。目前，已知的致病性种系突变仅能解释约20%的TAA病例，而像JAK2 V617F这样的体细胞突变，可能代表了未被充分认识的TAA发病机制的重要组成部分，值得持续深入的探索。
