综述：CNDP1与糖尿病肾脏疾病：从遗传易感性到治疗靶点

《Genes》：CNDP1 and Diabetic Kidney Disease: From Genetic Susceptibility to Therapeutic Targeting Bulent Tolga Delibasi, Michael Ismail Sarisen, Matthew Thomas Belitsos, Halil Kutlu Erol and Tuncay Delibasi

本文系统论述了CNDP1基因在糖尿病肾脏疾病(DKD)中的关键作用。该基因的CTG三核苷酸重复多态性（曼海姆变异体）通过影响血清肌肽酶-1(CN-1)活性，调控组织肌肽水平，从而发挥抗氧化、抗晚期糖基化终末产物(AGE)形成等肾脏保护效应。文章整合了从遗传关联、分子机制到临床前及早期临床研究（如肌肽补充和肌肽酶抑制剂）的全链条证据，为基于遗传学发现开发DKD精准治疗策略提供了范例。

　　

CNDP1与糖尿病肾脏疾病：从遗传易感性到治疗靶点

糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病患者发生终末期肾脏病(ESRD)的首要原因，其发生不仅与代谢和血流动力学因素相关，遗传因素也扮演着重要角色。家族聚集性研究和遗传力估算均支持DKD具有显著的遗传易感性。其中，位于18号染色体上的肌肽二肽酶1(CNDP1)基因，已成为一个备受关注的DKD易感位点，其研究历程完美诠释了如何从遗传学发现走向治疗靶点验证。

1. 遗传易感性证据

DKD在家族中聚集的现象早已被观察到。在1型糖尿病家庭中，若先证者患有糖尿病肾病，其兄弟姐妹罹患肾病的风险显著增高。在2型糖尿病人群中，类似的家系聚集性也被证实。基于单核苷酸多态性(SNP)的遗传力估计显示，DKD的SNP遗传力约为29%，这与早期家族研究结果吻合，共同证实了遗传背景在DKD发病中的基础性作用。

2. CNDP1基因：发现、功能与人群差异

CNDP1基因的发现始于多个群体在染色体18q22-23区域的一致性连锁信号。该基因编码分泌型肌肽酶-1(CN-1)，负责水解肌肽（β-丙氨酰-L-组氨酸）等相关二肽。其核心功能变异是位于第2外显子的一个CTG三核苷酸重复序列，该重复长度多态性编码了肌肽酶-1前体蛋白信号肽中的亮氨酸重复序列。其中，最短的等位基因形式(CTG)₅被称为“曼海姆变异体”。

拥有(CTG)₅纯合子基因型的个体，其血清肌肽酶-1的浓度和活性显著降低，从而导致血浆和组织中肌肽水平升高。早期病例对照研究发现，(CTG)₅纯合子个体患糖尿病肾病的风险较低，显示了保护性关联。然而，这种关联在不同人群和研究中存在异质性，且该微卫星变异未在当代全基因组关联研究(GWAS)中达到全基因组显著性水平。

人群特异性是CNDP1遗传关联的一个突出特点。曼海姆变异体(CTG)₅的等位基因频率在不同人群中差异巨大：在欧洲人群中约为34-38%，在非裔美国人中降至3-4%，而在东亚人群中则低至1.5-2%。这种约25倍的频率差异，使得基于该变异的基因检测和精准医学策略的普适性受到限制。

3. CNDP1的组织与细胞表达

CNDP1在人体多种组织中均有表达，其中在大脑和肝脏中表达最高，肾脏中的表达量虽居中，但功能意义重大。在肾脏内部，CNDP1的表达具有细胞特异性。

定量蛋白分析显示，CNDP1在肾小管细胞中表达最高，在足细胞中次之，在内皮细胞中极低。在健康肾脏中，CNDP1主要定位于远端小管和足细胞。然而，在糖尿病肾脏中，CNDP1的表达发生了重新分布，从远端小管转向了近端小管，而近端小管正是糖尿病高糖应激的主要部位。

单细胞RNA测序分析进一步细化了对CNDP1表达的认识，显示其在足细胞和近端小管S1段细胞中表达比例最高，这与这些细胞对高糖损伤的易感性相符。

4. CNDP1介导肾脏保护的分子机制

CNDP1发挥保护作用的核心在于其编码的酶——肌肽酶-1，该酶活性决定了其底物肌肽的水平。肌肽是一种内源性二肽，具有多种细胞保护功能，对糖尿病肾脏损伤至关重要。

其保护机制主要包括：抗氧化作用，通过其组氨酸咪唑环螯合金属离子和淬灭自由基（如羟基自由基、超氧阴离子、过氧亚硝酸盐）；抑制晚期糖基化终末产物(AGE)形成，肌肽作为活性羰基物种（如甲基乙二醛、丙二醛）的“牺牲性”底物，形成可经肾脏排泄的肌肽-羰基加合物；抗炎和抗纤维化作用，包括抑制核因子κB(NF-κB)活化和减弱转化生长因子-β(TGF-β)信号传导。

在细胞模型中，补充肌肽可以剂量依赖性地抑制高糖条件下人足细胞和系膜细胞中细胞外基质成分（如纤连蛋白、VI型胶原）的异常积聚，并抑制TGF-β的产生。动物模型提供了因果关系的直接证据：Cndp1基因敲除小鼠（缺乏肌肽酶-1）在糖尿病状态下，表现出肾脏损伤减轻，包括蛋白尿减少、肾小球滤过屏障结构保存更好、系膜扩张和肾间质纤维化减弱，且肾脏AGE和IV型胶原积累减少。相反，过表达人CNDP1的转基因小鼠则表现出加重的糖尿病肾损伤。这些正反两方面的遗传操作，强有力地证明了肌肽酶活性与糖尿病肾损伤之间的因果联系。

5. 血清肌肽酶作为DKD的生物标志物

血清肌肽酶-1的浓度和酶活性已显现出作为DKD风险分层和进展监测的生物标志物潜力。前瞻性队列研究表明，基线血清肌肽酶浓度与估算的肾小球滤过率(eGFR)呈负相关，与白蛋白尿严重程度呈正相关。更高的肌肽酶水平与更严重的肾脏损伤相关。然而，在慢性肾脏病(CKD)晚期，随着eGFR下降，血清肌肽酶可能反常性降低，而尿肌肽酶变得可检测，这提示需要结合疾病阶段来解读该标志物。

6. 治疗转化

基于上述机制，靶向CNDP1/肌肽通路的治疗策略主要围绕两个方面：补充肌肽和抑制肌肽酶。

在肌肽补充方面，一项针对90名患有糖尿病肾病的1型糖尿病青少年的随机对照试验显示，每日口服1克肌肽持续12周，可使尿白蛋白/肌酐比值(UACR)从91.7 mg/g显著降至38.5 mg/g，同时氧化应激标志物也得到改善。一项2025年的荟萃分析汇总了8项随机试验，也发现肌肽或β-丙氨酸补充能显著改善空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA_1c)。

肌肽酶抑制剂则提供了一种通过模拟保护性基因型（降低酶活性）来提升内源性肌肽水平的药理学策略。Carnostatine (SAN9812)是一种高效、选择性的人肌肽酶-1小分子抑制剂。在表达人CNDP1的转基因小鼠中，口服carnostatine可强力、持续地抑制血清肌肽酶活性，并使血浆和肾脏肌肽浓度升高50至100倍，达到了与Cndp1基因敲除小鼠相当的水平。尽管临床前数据令人鼓舞，但截至2026年初，尚未有carnostatine的一期临床试验启动。

7. 精准医学考量与未来方向

CNDP1遗传学、生物标志物和治疗工具的汇聚，为DKD的精准医疗开辟了道路。对CNDP1进行基因分型可能有助于对患者进行风险分层和治疗反应预测。然而，实施障碍包括人群特异的等位基因频率（限制了在东亚和非洲人群中的效用）、不确定的成本效益，以及相对于临床模型的增量预测价值有限。

当前研究也存在诸多局限性：遗传关联在不同人群和研究间存在异质性；(CTG)₅变异在东亚和非洲人群中几乎呈单态性；基因-环境相互作用研究不足；肌肽补充和肌肽酶抑制剂的临床试验规模和持续时间有限。与APOL1、UMOD等已得到广泛验证的肾脏病易感基因相比，CNDP1的证据仍处于相对早期的转化阶段。

未来的研究方向应包括：将遗传学研究扩展至代表性不足的人群；对额外的因果变异进行精细定位和功能验证；开展基于基因型分层的肌肽及肌肽酶抑制剂临床试验；并严格评估DKD预防中基因检测的临床效用和成本效益。

8. 结论

CNDP1的研究历程，展示了基因组学中一个新兴的转化模型：从家族聚集的临床观察，到遗传力估算、连锁图谱绘制、候选基因鉴定、功能变异表征、机制阐明、动物模型验证、生物标志物开发，最终走向治疗靶向。CNDP1范例表明，严谨的遗传学研究不仅能发现风险变异，更能揭示疾病的根本生物学机制，发掘新的治疗靶点，并催生针对糖尿病肾脏疾病的新型干预措施。