综述：肿瘤切除可能会中断由原发灶引发的抗肿瘤免疫反应

《Cellular Immunology》：Tumor resection may abort the antitumor immune response produced from primary foci

术后复发机制与原发肿瘤协同免疫研究进展摘要：本文探讨原发肿瘤协同免疫（CI）在术后转移抑制中的作用，指出手术切除原发灶可能破坏CI平衡，导致转移灶复发。基于此提出术前新辅助治疗与术后免疫联合策略，为术后复发防治提供新思路。

　　

Kun Xu|Bin Zhao|Jiaxin Mei|Haixuan Yuan|Jingwei Xue|Feng Feng|Fulei Liu

中国药科大学中药学院，南京210009，中国

摘要

临床观察表明，在原发肿瘤手术切除后，转移灶的生长会加速。这表明原发肿瘤可能对微转移灶具有抑制作用，而其手术切除反而可能成为不利于抗肿瘤治疗的因素。这一现象在一个多世纪前就被提出，与抗肿瘤免疫反应（称为共存免疫，CI）有关，即原发肿瘤通过特定的免疫机制抑制继发肿瘤。后续研究探讨了CI的模式和机制，为开发新的靶点和抑制转移的治疗策略提供了帮助。本文回顾了CI理论的演变过程，总结了其抗肿瘤作用的最新机制，分析了手术如何破坏CI，并讨论了利用CI原理的当前治疗方法。本文旨在为理解术后复发机制和开发新的抗转移策略提供理论基础。

引言

手术切除是癌症治疗的基石。然而，临床观察显示肿瘤在术后仍可能复发[1]，这并不一定意味着手术失败。研究表明，转移灶可能在癌症进展的早期就已存在，尽管大多数转移灶处于休眠状态且不会显著扩张。因此，这些隐匿的微转移灶常常无法被当前的临床诊断方法检测到[2]、[3]、[4]。肿瘤切除后，这些微转移灶可能会被激活。这种现象也解释了不同类型癌症术后复发的双峰模式[5]、[6]、[7]。与未治疗病例中的单一复发峰不同，第二个复发峰通常归因于疾病的自然进展，而第一个复发峰可能与原发肿瘤的切除有关[8]、[9]。目前对这种临床模式的解释主要集中在与“手术操作”相关的因素上，例如手术应激反应和伤口愈合过程可能会加速微转移灶的增殖[10]、[11]。然而，另一个变量是“原发肿瘤部位”，原发肿瘤的切除打破了原发部位与机体抗肿瘤反应之间的复杂动态平衡。

1908年，Bashford提出了共存免疫（CI）的概念，描述了由原发肿瘤存在引发的抗肿瘤免疫反应。虽然这种反应不足以影响原发部位，但它可以抑制转移灶的进展[12]。临床观察表明，术前CI——可能由原发肿瘤作为主要的肿瘤抗原来源维持——可以抑制微转移灶，使其处于休眠状态。然而，原发肿瘤的手术切除会导致这种主要抗原来源的突然丧失，从而削弱CI控制微转移灶的能力。术后CI丧失的机制是多方面的，不仅涉及抗原刺激的去除，还涉及手术本身对免疫功能的影响。因此，手术干预和原发肿瘤的切除并不是独立事件；相反，它们相互作用促进了肿瘤的复发。

鉴于近年来肿瘤免疫治疗的迅速发展，CI在预防和治疗术后复发及转移方面具有重要意义。因此，有必要对当前关于CI的理论框架进行全面回顾。本文首先回顾了CI理论的演变过程，分析了其临床证据、作用机制和持续的争议。此外，我们还探讨了手术对CI的影响，并概述了基于其核心原理的潜在治疗策略。目的是为CI的基础研究建立理论基础，并为开发新的预防术后复发和转移的策略提供依据。

章节摘录

历史发展

20世纪初，研究人员深入研究了肿瘤进展的机制。虽然原发肿瘤部位会促进转移的发生，但矛盾的是，它似乎能够限制后续肿瘤挑战的发展。Ehrlich在1906年首次观察到这一现象，他注意到携带逐渐增大的原发肿瘤的小鼠有时会抑制继发肿瘤的生长[13]。Bashford及其同事

术后共存免疫的变化

手术治疗仍然是实体瘤的主要方法。然而，在某些情况下，即使完全切除后，残留的肿瘤细胞仍可能存活并成为复发的“种子”。同时，手术干预可能会为肿瘤生长创造有利条件，从而导致术后肿瘤复发[80]，并破坏术前CI控制微转移灶的能力。因此，CI的消失

潜在的治疗策略

阐明癌症自然进展的生物学基础将有助于开发新的靶向疗法。对于CI而言，这包括防止原发肿瘤切除后的免疫失调，维持对转移灶生长的控制，并避免转移灶休眠状态的打破。这些见解为实施辅助治疗提供了依据，包括术前新辅助治疗和术后免疫治疗（图5）。

讨论与展望

癌症治疗的主要目标包括实现肿瘤根治和防止非转移患者的术后复发，以及提高转移患者的生存率。尽管近年来系统疗法和手术技术的进步改善了癌症的治疗效果，但术后肿瘤稳态的失衡和手术引起的因素可能会使残留的肿瘤细胞重新激活，从而使患者容易在术后出现复发高峰

作者贡献声明

Kun Xu：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化。Bin Zhao：撰写——审稿与编辑，研究，概念化。Jiaxin Mei：方法学，研究。Haixuan Yuan：方法学，研究。Jingwei Xue：资源获取，资金筹集。Feng Feng：资源管理，项目协调。Fulei Liu：监督。

出版同意

不适用。

伦理审批和参与同意

不适用。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（82472139）、中国政府间科技合作重点研发项目（2023YFE0109800）和山东省医疗卫生科技项目（202313021398）的财政支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢Figdraw（www.figdraw.com）在制作图表方面提供的帮助。部分图表的文本使用Microsoft PowerPoint 2019软件编制。