中国慢性肾病患者血清游离轻链参考区间的验证与优化

《Clinical Biochemistry》：Validation and optimization of reference intervals for serum free light chains in Chinese patients with chronic kidney disease

血清游离轻链参考区间优化及在慢性肾脏病患者中的应用研究。通过回顾性分析1700例中国CKD患者的临床数据，基于N-Latex平台建立分阶段的sFLC参考区间，并验证其有效性。结果显示，新型参考区间将30-59 mL/min/1.73m2 eGFR患者的异常κ/λ比值比例降低11.3%，而<30 mL/min/1.73m2组降低3.9%。同时，36例轻链单克隆丙种球蛋白病患者的κ/λ比值均异常，均超出新参考区间范围。结论指出，CKD特异性sFLC参考区间有效减少误诊，提升临床应用价值，未来需扩大多中心研究。

　　

吴文|沈一峰|黄嘉仪|熊颖|潘白云|王蓓莉|郭伟|朱静|邵文奇

复旦大学中山医院实验室医学系，上海，中国

摘要

目的

探讨实验室特异性的sFLC参考区间在慢性肾病（CKD）患者中的适用性，并在中国CKD患者中确定N-Latex平台上的新sFLC参考区间。

方法

我们回顾性分析了2023年1月1日至2025年12月31日期间在复旦大学中山医院就诊的1,700名各阶段CKD患者的临床数据；该队列包括1,066名男性和538名女性，平均年龄为60岁（中位数范围49–69岁）。我们对sFLC浓度和κ/λ比值进行了分析，并从1,135名随机选择的CKD患者中推导出特定阶段的95%参考区间，并在另外565名患者中进行了验证。进一步通过36名最初诊断为LC单克隆丙种球蛋白病且eGFR<60 mL/min/1.73 m2的患者验证了这些区间的临床实用性。

结果

实验室特异性的参考区间（κFLC 9.6–23.2 mg/L，λFLC 11.6–37.5 mg/L，κ/λ比值0.540–1.150）在CKD患者中存在局限性，分别有96.2%、85.0%和12.2%的个体超出这些区间。我们根据eGFR分层推导出CKD特定阶段的95%参考区间：eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2：κFLC 17.9–103.0 mg/L，λFLC 20.7–112.3 mg/L，κ/λ比值0.489–1.401；eGFR<30 mL/min/1.73 m2：κFLC 42.5–297.8 mg/L，λFLC 49.7–338.8 mg/L，κ/λ比值0.518–1.245。新的CKD特异性参考区间使eGFR 30–59 mL/min/1.73 m2和eGFR<30 mL/min/1.73 m2患者的异常κ/λ比值率分别降低了11.3%和3.9%。所有36名eGFR<60 mL/min/1.73 m2的LC单克隆丙种球蛋白病患者均表现出异常κ/λ比值；没有一个患者落在新的κ/λ比值参考区间内。

结论

N-Latex平台上的CKD特异性sFLC参考区间显著降低了异常sFLC结果的比例，提高了sFLC在CKD患者中的应用价值。

引言

浆细胞疾病包括从良性到恶性的一系列疾病状态，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、原发性淀粉样变性（pAL）和多发性骨髓瘤（MM）[1]，[2]。这些疾病的一个特征是患者体内存在单克隆免疫球蛋白，尤其是单克隆游离轻链（FLC）的过度产生。FLC的过度产生不仅在某些浆细胞疾病的临床诊断中起着重要作用，还可以作为评估疾病进展和治疗反应的生物标志物。

近年来，由于血清FLC（sFLC）检测被纳入各种浆细胞疾病的诊断和治疗监测的临床指南中，其临床应用显著增加，尤其是在轻链单克隆丙种球蛋白病中，这种疾病的共同特征是血清或尿液中检测不到重链，筛查和监测完全依赖于sFLC检测[3]，[4]。然而，相关问题也日益明显。某些因素，如抗体亲和力的差异、批次间变异、抗原过量的非线性以及性能差异，可能导致不同检测平台之间的结果不一致[5]，[6]，[7]。此外，越来越多的国家和地区发现不同种族群体之间的sFLC水平存在显著差异。例如，在黎巴嫩人群中，κ/λ比值的参考区间为0.82–1.32[8]，在中国人群中为0.32–1.52[9]，在沙特阿拉伯人群中为0.85–1.90[10]。因此，对于通用参考区间0.26–1.65的适用性存在担忧[11]。此外，慢性肾病（CKD）患者肾功能受损，肾小球滤过率（GFR）降低，这限制了sFLC的清除。因此，他们的sFLC浓度和比值与无CKD个体不同[12]。Luis等人发现，CKD患者的sFLC水平显著高于健康人群；然而，不同平台得到的κ/λ比值并不一致[13]。使用通用参考区间可能会导致将CKD患者误诊为浆细胞疾病[14]。2017年，我们的团队[15]基于N-Latex平台为看似健康的人群建立了通用sFLC参考区间（实验室特异性），但我们没有考虑肾功能对sFLC水平的影响。

本研究首次基于N-Latex平台提出了中国人群中的新型CKD特异性sFLC参考区间。我们在CKD患者和LC单克隆丙种球蛋白病患者中验证了其性能。本研究的结果为改善CKD患者的sFLC检测和优化单克隆丙种球蛋白病的临床筛查提供了支持。

部分摘要

设计与参与者

这项回顾性研究纳入了来自复旦大学中山医院（上海，中国）的2,371名CKD患者，这些患者具有2023年1月至2025年12月期间的完整临床数据和检测结果。

纳入标准为（1）CKD，定义为持续≥3个月的结构性或功能性肾脏异常，并对健康有影响。CKD的标准包括GFR降低（eGFR<60 mL/min/1.73 m2）和蛋白尿（白蛋白与肌酐比值ACR≥30 mg/g）

纳入人群的基本数据

表1和补充表1总结了推导和CKD验证队列的临床特征和基本实验室数据。疾病验证队列的FLC分型和基本信息见补充表2。根据eGFR，患者被分为四个CKD阶段。在1,135名纳入的患者中，κFLC、λFLC和sFLC比值（κ/λ）的中位水平分别为78.3（40.4–119.0）mg/L、90.3（49.2–151.0）mg/L和0.822（0.712–0.970）

讨论

sFLC由浆细胞合成。在完整免疫球蛋白的生成过程中，由于轻链的合成速度比重链快，未与重链结合的轻链以游离形式分泌。健康个体的sFLC浓度极低。然而，当浆细胞恶性增殖时，会产生大量单克隆sFLC，导致其水平和κ/λ比值异常。由于sFLC主要通过

结论

总之，使用N-Latex平台推导出的CKD特异性sFLC参考区间显著降低了异常sFLC结果的比例，提高了sFLC在CKD患者中的应用价值，使临床医生能够更准确地评估单克隆疾病的状况。未来需要大规模的多中心研究来扩展CKD特异性sFLC参考区间临床应用的证据，为更精确的诊断奠定基础

作者贡献声明

吴文：撰写——原始草稿、方法学、调查、正式分析、概念化。沈一峰：可视化、软件、方法学、正式分析、数据管理。黄嘉仪：软件、方法学、正式分析。熊颖：验证、方法学、概念化。潘白云：验证、监督、资源、方法学。王蓓莉：监督、资源、方法学、概念化。郭伟：监督、资源、方法学、概念化。朱静：

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（82473063和82172348）、中华人民共和国科学技术部提供的国家重点技术研发计划（2022YFC3602300、2022YFC3602302、2022YFC3602301）、宝山区卫生健康委员会重点学科建设项目（BSZK-2023-A18）以及上海市卫生健康系统重点学科（2024ZDXK0067）的支持。

我们感谢Liwen Bianji（Edanz）公司的Emily Woodhouse博士