HIV感染者中孤立性隐球菌抗原血症的流行情况以及氟康唑预防性治疗的疗效：一项在中国进行的多中心、回顾性队列研究

《CHINESE MEDICAL JOURNAL》：Prevalence of isolated cryptococcal antigenemia and efficacy of preemptive fluconazole treatment in people living with HIV: A multicenter, retrospective cohort study in China

中国一项多中心回顾性队列研究纳入2019-2022年14,678名HIV患者，评估隐球菌抗原血症（ICA）患病率及预防性氟康唑治疗效果。结果显示，ICA患病率为4.1%，随CD4+细胞计数降低而升高；接受WHO推荐剂量氟康唑治疗的患者1年内CM及死亡风险降低至8.6%（对照组19.0%），但严重副作用发生率达30.9%。研究强调对高危人群推广ICA筛查和预防性治疗的重要性。

　　

致编辑：孤立性隐球菌抗原血症（ICA）是指在血液中检测到隐球菌抗原（CrAg），但目标器官没有隐球菌感染的临床或影像学证据。^[1–3] ICA是隐球菌性脑膜炎（CM）和HIV感染者死亡率的已知预测指标，这突显了及时进行预防性抗真菌治疗的重要性。^[1–3]然而，关于ICA在中国的人群分布以及预防性氟康唑使用情况的实际数据仍然有限。

这项多中心回顾性队列研究纳入了2019年1月至2022年12月期间来自中国八家三级医院的14,678名HIV感染者，这些患者均接受了CrAg检测。排除那些确诊为隐球菌感染（CM、隐球菌血症或肺隐球菌病）或数据不完整的患者。ICA定义为在无器官受累的情况下CrAg检测呈阳性。至少有1年随访时间的患者（n = 123人）被分为接受预防性氟康唑治疗组（n = 81人）和未接受治疗组（n = 42人）。在接受治疗的患者中，根据2018年世界卫生组织（WHO）的指南，32人接受了预防性氟康唑治疗（每日800毫克，持续2周，随后进行巩固治疗和维持治疗）^[4]，而49人则每日口服400毫克氟康唑，持续1年。我们评估了ICA的患病率以及1年随访时的CM和/或死亡累积发生率。次要结局指标包括：CM和/或死亡的时间、1年内CrAg转阴的时间、CrAg阳性转为阴性的时间以及不良事件的发生情况。Cox回归分析调整了年龄、性别和CD4⁺ T细胞计数的影响。该研究获得了重庆市公共卫生医疗中心伦理委员会的批准（批准编号KY202201504）。由于研究的回顾性特点，机构审查委员会免除了书面知情同意的要求，所有患者数据均进行了匿名处理。

在排除了4029名患者后（年龄<18岁[n = 21]、确诊为隐球菌疾病[n = 369]、肺隐球菌病[n = 101]或临床数据不完整[n = 3471]），共有10,649名患者被纳入患病率分析。[补充图1A，https://links.lww.com/CM9/C753]。其中，433人的CrAg检测结果呈阳性，HIV感染者中ICA的总体患病率为4.1%（433/10,649，95%置信区间[CI]：3.7%–4.5%）。免疫抑制程度越高，ICA的患病率也越高：CD4⁺ <200个细胞/μL、<100个细胞/μL和≤50个细胞/μL的患者中，ICA患病率为5.2%（247/4750）。值得注意的是，CD4⁺计数在201至500个细胞/μL之间的患者中也有ICA阳性病例（0.4%），这表明除了严重免疫抑制的患者外，更广泛的CrAg筛查策略可能具有潜在益处[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C753]。

在433名HIV/ICA患者中，310人因随访不足被排除在外。剩余的123人被纳入治疗结果分析[补充图1B，https://links.lww.com/CM9/C753]。该队列以男性为主（82.9% [102/123]），中位年龄为46岁（四分位数范围[IQR]：34–55岁），中位CD4⁺ T细胞计数为41个细胞/μL（IQR：19–83个细胞/μL）。此外，31.7%（39/123）的患者同时患有两种或更多机会性感染（不包括ICA[补充表2，https://links.lww.com/CM9/C753）。

在123名患者中，81人接受了预防性氟康唑治疗，其余42人因担心不良反应、服药负担、潜在的药物相互作用或经济因素而未接受治疗。治疗组与未治疗组之间的基线特征相当[补充表3，https://links.lww.com/CM9/C753]。未接受预防性氟康唑治疗的患者中，19.0%（8/42）发生了CM和/或死亡，而接受治疗的患者中这一比例为8.6%（7/81）。Kaplan–Meier分析显示，未治疗组的累积无事件生存时间趋势较低（log-rank P = 0.072；图1）。在调整了年龄、性别和CD4⁺ T细胞计数后的Cox比例风险回归分析中，未接受预防性氟康唑治疗与CM和/或死亡的风险增加三倍相关（aHR = 3.035，95% CI 1.067–8.635；P = 0.037）。治疗组中1年内CrAg转阴的比例显著高于未治疗组（72.6% [53/73] vs. 44.1% [15/34]；P = 0.004）。治疗组患者的CM和/或死亡中位时间也更长（32.0天，IQR：22.0–56.0天） vs. 未治疗组（7.0天，IQR：5.0–20.5天；P = 0.009）。

图1：

123名HIV/ICA患者在1年随访期内未发生CM和/或死亡的累积生存率，其中部分患者接受了预防性氟康唑治疗。CM：隐球菌性脑膜炎；ICA：孤立性隐球菌抗原血症。

亚组分析显示，WHO推荐的方案与非WHO推荐的方案在CM和/或死亡（9.4% [3/32] vs. 8.7% [4/49]；aHR = 0.854，95% CI：0.191–3.824；P = 0.836）^{[https://links.lww.com/CM9/C753}、CrAg转阴率（60.0% vs. 54.5%；P = 0.779）或CrAg转为阴性的中位时间（均为14天；P = 1.000）方面没有显著差异。

治疗组中有30.9%（25/81）的患者发生了3级或更严重的不良事件，WHO推荐方案组为28.1%（9/32），非WHO推荐方案组为32.7%（P = 0.429）[补充表4，https://links.lww.com/CM9/C753]。所有不良事件均通过支持性护理得到缓解，没有患者因此停止治疗。

这项研究显示，尽管CD4⁺细胞计数分布相似，但中国HIV感染者中的ICA患病率（4.1%）相对较高^[1–3]。这可能反映了环境暴露、诊断实践或医疗保健可及性的差异^{[5]。随着CD4+ T细胞计数的降低，ICA患病率的急剧上升支持了WHO关于晚期HIV疾病的CrAg筛查指南[3]。}

重要的是，未治疗的HIV/ICA患者发生CM和/或死亡的风险是治疗组的三倍，这进一步强调了ICA作为HIV护理中关键临床标志物的作用。尽管我们的发现与非洲数据一致，即预防性氟康唑可使死亡率降低20–30%，但治疗组中仍有8.6%的死亡事件率，表明仍有改进空间，或许可以通过更早开始用药、增强中枢神经系统药物渗透或加强耐药性监测来实现^[5]。

值得注意的是，每日400毫克的氟康唑方案取得了与WHO推荐方案相当的效果，这可能是由于中国人群的药代动力学特征（例如体重较低和药物暴露量较高）。然而，严重的不良事件发生率较高，这强调了在实验室资源有限的情况下需要密切监测。

本研究的局限性包括其回顾性设计、由于随访丢失可能导致的选择偏倚以及治疗疗效分析的样本量相对较小。未来的前瞻性研究应旨在优化抗真菌药物剂量策略、监测新兴的抗真菌耐药性，并在中国免疫抑制严重的老年HIV人群中扩大CrAg筛查范围。

总之，中国HIV感染者中的ICA患病率超过了3%的阈值，表明存在显著的流行负担。预防性氟康唑治疗显著降低了CM和死亡风险，这凸显了将CrAg筛查和抗真菌预防纳入中国免疫抑制严重患者的常规HIV护理的紧迫性。

资金支持

本研究得到了“新发和重大传染病预防与控制-国家科技重大项目”（编号2025ZD01904904）、重庆市医学科学研究项目（重庆市卫生健康委员会和科技局联合项目，编号2026DBXM001）、重庆市艾滋病医学研究中心建设项目以及重庆市公共卫生重点学科建设项目的资助。

利益冲突

无。