塞库库单抗在活动性银屑病关节炎患者中的疗效和安全性：来自中国的一项三期、随机、双盲、安慰剂对照的桥接研究结果（观察时间至第16周及后续52周）

《CHINESE MEDICAL JOURNAL》：Efficacy and safety of secukinumab in patients with active psoriatic arthritis at Week 16 and up to 52 weeks: Results from a Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled bridging study in China

该桥接试验评估secukinumab（150mg和300mg）对中国PsA患者的疗效及安全性，显示150mg在16周时ACR20应答率70.0%（14/20）显著优于安慰剂组28.6%（6/21），且300mg剂量升级后持续改善症状及生活质量，未发现新的安全信号。

　　

致编辑：在中国，约10.4%的银屑病（PsO）患者同时患有银屑病关节炎（PsA）。^[1] 在这些PsA患者中，多关节受累是最常见的特征，同时疾病严重程度较高且伴有多种并发症，^[2] 这表明在中国对PsA的最佳管理存在显著的需求未得到满足。^[3] 生物制剂通过针对多种信号通路，极大地改变了PsA的治疗格局。白细胞介素（IL）-17A拮抗剂就是其中一种治疗方法，它选择性地针对辅助T细胞17（Th17）亚群的主要促炎细胞因子。^[4] 赛库珠单抗（Secukinumab，商品名AIN457）是一种高亲和力的全人单克隆抗体，能够中和IL-17A的活性，并已在100多个国家被批准用于治疗银屑病、银屑病关节炎和轴向脊柱关节炎（axSpA）。^[5,6] 赛库珠单抗在PsA患者中表现出持续的长期疗效和一致的安全性。^[7] 在这项研究中，我们旨在报告赛库珠单抗与安慰剂在中国活动性PsA患者中的疗效和安全性，以比较这些患者的临床益处是否与全球研究（FUTURE 2、FUTURE 3、FUTURE 4和FUTURE 5）中的观察结果一致。^[8–11]

< p>这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组的桥接研究（NCT04711902）在中国13个中心进行[补充图1，https://links.lww.com/CM9/C709]。研究方案获得了每个中心的独立伦理委员会或机构审查委员会的批准[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C709》，并遵循了国际药品技术要求协调委员会E6指南和赫尔辛基宣言。所有入组患者均已签署知情同意书。本研究招募了18岁及以上的男性或非孕妇、非哺乳期女性参与者，他们的PsA诊断符合银屑病关节炎分类（CASPAR）标准。关键的纳入和排除标准见补充表2^{https://links.lww.com/CM9/C709}。符合条件的中国参与者通过“交互式应答技术”被随机分配到两个治疗组，未进行分层。在整个研究过程中，参与者、研究人员、现场工作人员、评估人员和监测人员均保持盲法，仅在涉及参与者安全的情况下允许破盲。 < p>主要终点是第16周时达到美国风湿病学会（ACR）20应答标准至少20%的参与者比例。ACR测量的详细信息见补充材料https://links.lww.com/CM9/C709，终点数据见补充表3^{https://links.lww.com/CM9/C709。 < p>根据四项全球关键研究的汇总数据，采用估算策略确定了40名参与者的目标样本量（每组20名）[补充材料—样本量计算，https://links.lww.com/CM9/C709]。8–11]} 对于在第16周之前因治疗或研究原因退出的复合事件，采用了特定的统计方法^{补充材料—估计指标，https://links.lww.com/CM9/C709}。补充表4^{https://links.lww.com/CM9/C709}包含了统计分析的详细信息。 < p>共有41名参与者被随机分配到赛库珠单抗150 mg组（N = 20）或安慰剂组（N = 21）。第16周时，所有参与者再次被随机分配接受赛库珠单抗150 mg或300 mg。有3名参与者退出了研究：1名来自安慰剂-赛库珠单抗150 mg组，在第52周之前退出；2名来自赛库珠单抗150 mg组，在随访期间退出，均为个人选择补充图2，https://links.lww.com/CM9/C709。基线疾病特征在各组间平衡，性别和吸烟状况除外^{补充表5，https://links.lww.com/CM9/C709}。 < p>第16周时，赛库珠单抗150 mg组的ACR20应答率为14/20（70.0%），而安慰剂组为6/21（28.6%），基于模型的差异为39.9%（95%置信区间[CI]：10.87%，68.95%）补充图3，https://links.lww.com/CM9/C709》。汇总的全球PsA研究表明，赛库珠单抗150 mg组与安慰剂组的ACR20应答率差异为28.3%（赛库珠单抗组51.4% [294/572] 对比安慰剂组23.1% [157/581]），证实了疗效趋势的一致性。 < p>赛库珠单抗150 mg在各个疾病评估领域和终点指标上均表现出一致的疗效。第16周时，赛库珠单抗组的ACR50应答率比安慰剂组高约10%（15.0% 对比4.8%）。基于C反应蛋白（DAS28-CRP）的28个关节疾病活动评分（DAS28-CRP）、银屑病关节炎疾病活动评分（PASDAS）、健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）和简式健康调查-身体组成部分总结（SF-36 PCS），赛库珠单抗组在基线后的改善幅度也更大补充图4A，https://links.lww.com/CM9/C709。在第16周时，活动性PsO亚组中，赛库珠单抗150 mg组的银屑病面积和严重程度指数75%改善（PASI75）应答率更高（赛库珠单抗组66.7% [8/12] 对比安慰剂组9.1% [1/11]）。研究者全球评估2011版（IGA mod 2011）的应答率也显示出相似的趋势（赛库珠单抗组41.7% [5/12] 对比安慰剂组0%）。 < p>第52周时，赛库珠单抗300 mg组在DAS28-CRP、PASDAS和SF-36 PCS方面优于赛库珠单抗150 mg组^{补充图4B，https://links.lww.com/CM9/C709}。ACR20和ACR50的应答率变化见补充图5A和5B^{https://links.lww.com/CM9/C709}。从第16周到第52周，随着剂量的增加，“赛库珠单抗150 mg–300 mg”组的ACR50应答率有所提高。150 mg或300 mg剂量均显著降低了DAS28-CRP、PASDAS和HAQ-DI，并显著改善了SF-36 PCS^{补充图6A–D，https://links.lww.com/CM9/C709}。然而，由于样本量较小，结果应谨慎解读。 < p>安慰剂组的患者在第16周转为接受赛库珠单抗（150 mg或300 mg），导致暴露时间较短（安慰剂组^对比赛库珠单抗组：112天^对比326天）。第16周时，两组的治疗相关不良事件（TEAE）发生率相似（赛库珠单抗150 mg组：85.0% [17/20] ^对比安慰剂组：76.2% [16/21]）。 < p>第52周时，任何接受赛库珠单抗治疗的组中有90.2%（37/41）的参与者出现了TEAE，经暴露调整后的发生率为每100受试者年261.2次。按系统器官类别划分的常见TEAE包括代谢/营养障碍（每100受试者年62.0次）和感染/侵染（每100受试者年56.0次；主要是COVID-19相关）。在任何接受赛库珠单抗治疗的组中，最常报告的TEAE是高脂血症（每100受试者年27.2次）、高尿酸血症（每100受试者年25.6次）和COVID-19（每100受试者年23.2次）补充表6，https://links.lww.com/CM9/C709。 < p>第52周时，在任何接受赛库珠单抗治疗的组中，68.3%（28/41）的参与者出现了轻度TEAE，22.0%（9/41）的参与者出现了中度TEAE（其中12.2%为感染和侵染）。没有严重的不良事件（AE）发生。53.7%（22/41）的参与者出现了与治疗相关的AE，最常见的治疗相关AE（≥10.0%）是高脂血症（14.6%，6/41）和高尿酸血症（12.2%，5/41）。在任何接受赛库珠单抗治疗的组中，有5名（12.2%，5/41）的参与者因AE暂时中断了治疗（赛库珠单抗150 mg组：淋巴管炎和皮肤感染；赛库珠单抗300 mg组：睑缘炎、COVID-19和疑似COVID-19）。总体而言，有9名参与者在研究期间感染了COVID-19，5名参与者疑似感染了COVID-19。这些事件的严重程度均为轻度或中度，且均已恢复。未发现与血液学、临床生化、生命体征或心电图评估相关的显著异常。没有因AE导致研究治疗中断的情况。 < p>本研究证实了赛库珠单抗在中国PsA患者中的持续疗效。第16周时，赛库珠单抗组的ACR20改善更为显著，且在大多数疾病领域都带来了更多益处。从150 mg剂量增加到300 mg剂量后，关节炎症状（ACR50、DAS28-CRP和PASDAS）和生活质量（SF-36 PCS和HAQ-DI）的改善更为明显。这些结果与全球研究的发现一致，全球研究中300 mg剂量显示出更快的起效时间、更好的疗效和更显著的改善^8–11。 < p>总体而言，中国人群中的安全结果未显示新的安全信号。300 mg组的所有参与者均完成了治疗，150 mg剂量组和300 mg剂量组之间没有显著的安全差异。从安慰剂转为赛库珠单抗未引发新的安全问题，这与赛库珠单抗在各种适应症中的长期安全性一致^12。 < p>本研究的局限性包括样本量较小，导致数据描述性较强，难以检测罕见AE。作为一项评估全球研究结果在中国适用性的桥接研究，样本量较小可能导致结果推广的统计功效不足。因此，应对结果谨慎解读。COVID-19大流行也影响了部分疗效指标的分析，有两名参与者错过了第16周的随访；然而，主要和关键的次要终点受到的影响较小。 < p>鉴于中国对先进PsA治疗的迫切需求，这些发现具有重要意义。赛库珠单抗从第16周到第52周均表现出持续的疗效，与全球研究的结果一致。剂量从150 mg增加到300 mg以及从安慰剂转为赛库珠单抗300 mg均带来了更好的结果。两种剂量均耐受性良好，安全性一致。

致谢

< p>作者感谢参与研究的患者以及提供医学指导和编辑支持的研究人员。在作者的指导下，专业医学作家Sivaram Vedantam（博士）和Ishita Guha Thakurta（博士）提供了医学写作支持。Sivaram Vedantam当时在诺华健康有限公司（印度）担任专家科学作家，Ishita Guha Thakurta也是诺华健康有限公司的雇员。

利益冲突

< p>Mercedes Bustamante、Sharonjeet Kaur、Rong Fu、Yuan Tian和Pellet Pascale是诺华公司的员工，并持有诺华公司的股票。该研究由瑞士巴塞尔的诺华制药公司（Novartis Pharma AG）赞助。医学写作支持由诺华公司提供。