在动物成瘾模型中寻找作用机制：在多种选择中做出抉择

《Drug and Alcohol Dependence》：Searching for Agency in Animal Models of Addiction: Choice Between Choices

本研究通过训练大鼠在两种强化条件（低成本海洛因/高成本糖丸与反之）间自主切换，模拟人类成瘾行为中的选择控制。结果显示，低切换成本时大鼠频繁切换并获取更多低成本奖励，高成本时则减少切换并专注当前低成本奖励，表明环境条件对药物选择行为有显著影响。

　　

Felipe Pazos Rego | David N. Kearns

美国大学，华盛顿特区

摘要

目的

本研究的动机源于Ahmed（2024）的观察：在成瘾动物模型中，实验对象缺乏自主性。虽然动物在成瘾模型中被赋予了更多的药物摄入控制权，但它们没有机会改变自身环境，以使药物自我摄入或戒除变得更加有利。本研究旨在开发一个模型，让大鼠能够干预并改变可供选择的情况。

方法

大鼠被训练在两种选择条件下选择自我摄入的海洛因或蔗糖颗粒。在一种条件下，海洛因价格低廉，而蔗糖价格昂贵；在另一种条件下，这两种强化物的相对价格被调反。随后，大鼠可以在这两种选择条件之间进行选择。

主要发现

当转换成本较低时，大鼠频繁在两种条件之间切换，并获得了每种条件下丰富的廉价强化物。随着转换成本的增加，大鼠切换的频率降低，且更倾向于消费当前条件下的廉价强化物。当大鼠每次实验只能选择一种条件时，个体间存在显著差异，有些大鼠偏好海洛因条件，而另一些大鼠则偏好蔗糖条件。

结论

本研究发现，当大鼠被赋予选择权时，它们会利用这种额外的控制能力。然而，初始的环境设定是影响海洛因摄入行为的重要因素。这一发现有助于改进成瘾动物模型，使其更接近人类行为。

引言

在最近的一篇评论中，Ahmed（2024）指出，非人类动物的成瘾模型并未赋予实验对象自主性，即无法像人类那样主动改变自身环境以影响问题药物使用的概率或轨迹（Kendler, 2013）。Ahmed（2018a, 2018b, 2024）描述了非人类动物成瘾模型中自主性的发展过程。早期的研究采用实验者强制给动物用药的方式（例如，McLauglin, 1891; Tatum, Seevers 1931）。正如Ahmed所指出的，实验对象对药物摄入没有选择权，因此这些早期研究未能捕捉到模拟人类药物使用所需的自愿行为。20世纪60年代，静脉自我给药技术的发展（Weeks, 1962）使大鼠和非人类灵长类动物对药物摄入有了更多控制权。但Ahmed指出，在许多自我给药研究中，药物是实验对象唯一的选择，限制了可能的行为范围。允许实验对象在药物和非药物选项之间进行选择的程序扩大了行为范围，更接近人类实际情况（Ahmed, 2010, 2024）。

在过去二十年里，关于大鼠在药物与非药物强化物之间选择的研究显著增加（综述见Ahmed, 2018b; Ahmed et al., 2013, 2020; Banks and Negus, 2012, 2017; Kearns, 2025; Venniro et al., 2020；早期研究参见Carroll et al., 1989和Dworkin et al. 1984）。这些研究建立在更早的非人类灵长类动物选择研究基础上（例如，Aigner & Balster, 1978; Banks et al., 2008; Carroll, 1982; Elsmore et al., 1980; Griffiths et al., 1975, 1981; Johanson & Schuster, 1975; Nader and Woolverton, 1991, 1992a, 1992b; Negus, 2003, 2004, 2006; Spragg, 1940; Woolverton & Balster, 1981; Wurster et al., 1977；综述见Banks & Negus, 2012）。研究中使用了多种药物（如兴奋剂、阿片类药物、尼古丁等）和非药物选项（如蔗糖、糖精、社交互动等）。根据具体的选择程序，大鼠可能更倾向于非药物选项（Ahmed, 2010, Venniro et al., 2018, 2019），也可能主要选择药物（Ahmed, 2018b, Vandaele and Ahmed, 2022, Vandaele et al., 2016）。关于药物与非药物选项选择的研究为药物摄入的环境、生物学和药理学决定因素提供了新的见解（Banks & Negus, 2017），并促进了针对物质使用障碍的干预措施的应用（Venniro et al., 2020）。

尽管这类研究越来越普遍，Ahmed（2024）仍认为，即使在允许大鼠在药物和非药物选项之间选择的实验中，仍然存在一个重要的自主性缺失：“动物无法改变自身环境的某些关键方面，从而使其更有利于持续使用药物或戒除。用游戏比喻来说，动物只能按照实验规定的规则进行游戏，但无法选择玩哪种游戏。”这种无法干预药物摄入情况、改变实验对象选择条件的能力，未能体现人类的自主性。

本研究通过提供一种让大鼠干预选择条件的方法来模拟这种自主性。首先，大鼠在两种选择条件下接受训练：一种是选择廉价的海洛因和昂贵的蔗糖（旨在促进海洛因摄入）；另一种是选择昂贵的海洛因和廉价的蔗糖颗粒（旨在促进蔗糖摄入）。在了解每种选择条件下的规则后，大鼠能够在不同条件下切换。这一初步尝试主要目的是确定大鼠是否会切换选择条件，以及切换限制如何影响其行为。更广泛地说，本研究的结果有望揭示当实验对象获得更多控制权时，在选择情境中的行为表现（Collier & Johnson, 1997）。

实验部分片段

实验对象

十三只（七只雌性，六只雄性）未经处理的成年Long Evans大鼠（Envigo, Livermore, CA）完成了大部分实验阶段，并被纳入分析。更多实验对象信息见补充方法部分。

设备

详见图1a和补充方法部分。

概述

图1a展示了实验装置的示意图和实验流程概览。训练初期阶段的目标是让大鼠了解：在A选择条件下，蔗糖按FR-1计划提供，而海洛因...

初始学习使用切换杠杆

图1b显示，在最后一次实验中，大鼠可以按下其中一个切换杠杆来插入FR-1蔗糖杠杆并收回FR-10蔗糖杠杆，按下另一个杠杆则产生相反效果。结果显示，大鼠按下导致FR-1杠杆插入的杠杆时反应显著更多（t = 3.9, p < 0.005）。图1c显示，在这次实验中，大鼠通过按下FR-1杠杆获得了大约100颗蔗糖颗粒...

讨论

本研究受到Ahmed（2024）观察的启发：尽管过去几十年动物成瘾模型中实验对象的控制权有所增加，但它们仍无法主动改变环境以利于或不利于药物摄入。本实验旨在设计一种情境，让大鼠在促进海洛因摄入的选择条件与促进蔗糖摄入的选择条件之间进行选择...

资金来源的作用

美国国立卫生研究院（NIH）未参与研究设计、数据收集与分析、报告撰写或决定提交论文发表。

数据声明

数据可向第一作者索取。

未引用的参考文献

(Benjamini and Hochberg, 1995, Collier et al., 1990, Kearns et al., 2017, Krawczyk et al., 2022, McLaughlin, 1891, National Academy of Sciences, 2011, Schwartz et al., 2017, Vendruscolo et al., 2011)

资助

本研究由美国国立卫生研究院（NIH）资助，项目编号为DA055572。

作者贡献声明

Felipe Pazos Rego：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据管理、概念构建。 Kearns David：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资金争取、数据管理、概念构建。

利益冲突

无利益冲突声明

致谢

无

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。