综述：场效应晶体管生物传感器在癌症液体活检中的进展与前景

《TRAC-TRENDS IN ANALYTICAL CHEMISTRY》：Advances and Prospects of Field-Effect Transistor Biosensors in Cancer Liquid Biopsy

癌症液体活检中FET生物传感器的原理与应用及挑战分析，提出微流控集成与人工智能辅助提升检测稳定性，探讨从实验室到临床转化的关键障碍与未来方向。

　　

刘家成|韩一凡|夏宇|程世波|张国军

中国湖北省中医药大学实验医学学院，武汉，中华人民共和国

摘要

早期和准确的癌症诊断对于改善患者预后至关重要，而液体活检作为一种强大的非侵入性方法，已被用于监测多种生物流体中的肿瘤相关生物标志物。场效应晶体管（FET）生物传感器为此提供了有前景的平台，因为它们能够直接将分子相互作用转化为电信号，且无需标记、实时响应且具有超高灵敏度。它们与微制造和微流控技术的兼容性进一步实现了蛋白质、核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞和代谢物的多重检测，从而提供了关于肿瘤异质性和进展的多维见解。本综述总结了FET生物传感器的基本机制、器件架构和识别策略，并评估了其在前列腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等主要癌症中的诊断应用。文章讨论了信号干扰、长期稳定性和临床标准化等关键分析挑战，并概述了向智能、微型化和完全集成的FET系统发展的未来方向。

引言

液体活检通过分析循环中的生物标志物（如核酸、蛋白质、细胞外囊泡和循环肿瘤细胞）实现了对肿瘤演变的非侵入性实时监测，显著推动了癌症诊断领域的发展。与传统组织活检仅提供肿瘤微环境的静态快照不同，液体活检能够直接从外周血和其他生物流体中捕获分子信息[1]、[2]、[3]。这一能力对于早期检测、治疗监测和治疗耐药性评估特别有价值。当前的诊断技术主要依赖于聚合酶链反应（PCR）、酶联免疫吸附测定（ELISA）和质谱分析。然而，这些传统方法存在显著局限性，通常需要复杂的样本准备和较长的检测时间，且对超低丰度生物标志物的检测灵敏度不足[4]、[5]。这些挑战激发了人们对下一代生物传感平台的强烈研究兴趣，这类平台能够在生理相关环境中实现快速、无标记和超高灵敏度的分子检测。

场效应晶体管（FET）生物传感器是这一领域中最有前景的技术之一[6]、[7]、[8]。FET通过将分子识别事件直接转化为电信号，实现了无标记检测、高灵敏度和实时响应，这使其区别于光学或电化学传感器。它们的可扩展性、与半导体制造工艺的兼容性以及微型化潜力使其非常适合用于集成诊断系统和即时检测（POC）。过去几十年中，半导体材料不断进步，从硅纳米线和碳纳米管（CNTs）到石墨烯和过渡金属硫属化合物（TMDs），这些创新推动了FET生物传感器的发展，使其能够在飞摩尔甚至阿摩尔级别实现极高的灵敏度[9]、[10]、[11]、[12]。同时，表面功能化、界面化学和器件架构的创新使其应用范围从简单的蛋白质或核酸检测扩展到了血清、尿液和唾液等复杂生物基质[13]、[14]、[15]。

除了灵敏度之外，FET生物传感器与微流控技术、柔性基底和人工智能（AI）的结合为多重分析和智能数据解释开辟了新的机会[16]、[17]、[18]。这种融合实现了“样本投入-结果输出”的操作方式，降低了样本消耗量，并提高了重复性，为临床应用铺平了道路。特别是在肿瘤学领域，由于生物标志物的异质性和疾病的动态进展需要持续监测，基于FET的液体活检在连接实验室诊断和个性化医疗方面具有巨大潜力。

然而，FET生物传感器在实验室规模上的性能指标与其在实际临床应用中的效果之间仍存在显著差距。尽管在纯化缓冲液中经常报告飞摩尔级别的灵敏度，但在复杂的生理流体中，FET的性能往往会因鲁棒性障碍而下降。血液或血清中的高离子强度会导致德拜屏蔽效应，减弱电信号传输；非特异性吸附则会导致生物污染和信噪比的逐渐降低。除了界面效应外，可扩展性制造、器件间差异、信号漂移和封装问题进一步影响了重复性，并阻碍了符合监管质量控制要求。因此，克服基质耐受性、信号稳定性和标准化的限制对于将FET生物传感器从实验室演示转化为临床可行的液体活检设备至关重要。为此，最近的研究越来越多地集中在将FET与微流控技术、柔性基底和人工智能辅助的数据分析相结合，以提高鲁棒性、自动化和多重生物标志物的检测能力。

本综述系统总结了FET生物传感器在癌症液体活检方面的最新进展，重点介绍了其设计原理、信号转换机制和代表性临床应用（图1）。首先讨论了FET的基本工作原理及其在生物分子检测中的适应性，随后深入探讨了这些设备在蛋白质、核酸、细胞外囊泡和循环肿瘤细胞等不同癌症生物标志物中的应用。后续部分重点介绍了前列腺癌、乳腺癌、肝癌和肺癌中的特定应用，以及可穿戴和多模式FET平台等新兴方向。最后，我们讨论了从德拜屏蔽和非特异性吸附到重复性、可扩展性和临床标准化的关键挑战，并展望了FET生物传感器如何从概念验证设备发展成为临床可行的诊断工具。

部分摘录

FET生物传感器的基础原理

FET作为现代半导体技术的核心组件，已成为高效的生物传感转换器。典型的FET生物传感器包括三个基本要素：介导源极和漏极之间电流流动的半导体通道、调节通道导电性的栅极电极，以及将栅极与通道电隔离的介电层[19]、[20]、[21]。在生物传感配置中，

基于FET生物传感器的生物标志物检测

FET生物传感器通过提供无标记且高灵敏度的方法，在复杂生物流体中检测多种肿瘤相关生物标志物，促进了液体活检领域的发展。它们能够将分子识别直接转化为电信号，灵敏度达到飞摩尔到阿摩尔级别，这是传统免疫测定、PCR或基于测序的方法难以实现的。通过材料

FET生物传感器在癌症诊断中的应用

随着液体活检在精准医学中的兴起，癌症诊断的一个核心目标是从临床样本中快速、非侵入性和超高灵敏度地检测肿瘤相关生物标志物。这些能力不仅对早期诊断至关重要，也对治疗监测和预后评估具有重要意义。FET生物传感器凭借其直接的电信号转换、快速响应以及与微流控和柔性电子设备的易集成性

FET生物传感器的挑战与进展

FET生物传感器在癌症液体活检中的显著进展展示了其高灵敏度、快速响应和多功能性。然而，将这些实验室突破转化为可靠的临床诊断方法仍面临诸多挑战，从受控实验条件到复杂的生理环境存在多种障碍，包括电静屏蔽和非特异性吸附等

结论与展望

FET生物传感器已成为液体活检的多功能分析平台。通过无标记、实时和高灵敏度的电荷转换，FET能够以极高的精度检测广泛的肿瘤相关生物标志物，包括蛋白质、核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞和代谢物。其快速响应、微型化潜力以及与多种生物流体的兼容性推动了从单一分析到多重检测的转变

CRediT作者贡献声明

程世波：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、监督、软件开发、项目管理、资金获取、概念构思。韩一凡：原始草稿撰写、可视化、验证、软件开发、调查、正式分析、数据管理。夏宇：综述与编辑、验证、资金获取、概念构思。刘家成：原始草稿撰写、可视化、调查、正式分析、数据管理。张国军

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究期间未生成或分析任何数据集。

竞争利益声明

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本工作得到了国家重点研发计划（编号2022YFB3204400）和国家自然科学基金（编号22504031；22574044）的财政支持。作者感谢BioRender.com在示意图制作方面的支持。