无缺血性肝移植：是再灌注损伤的终结，还是新挑战的开始？

《Transplantation Direct》：Ischemia-free Liver Transplantation: The End of Reperfusion Injury or the Beginning of a New Challenge?

缺血性肝移植（IFLT）单中心7年回顾性研究显示，与常规冷保存联合 normothermic machine perfusion（NMP）相比，IFLT术后早期移植物功能障碍（EAD）发生率显著降低（15.30% vs 44.40%），1年生存率更高且并发症更少。但IFLT需专用设备、实时监测及多团队协作，目前仅少数中心能实施，且存在灌注时间短、便携系统未普及、供肝筛选标准不明确等问题。需通过多中心研究优化技术并明确适用人群。

　　

孟等人描述了他们在7年内进行的一项单中心研究，该研究探讨了无缺血肝脏移植（IFLT）的实践过程及临床结果。¹

作者对144例脑死亡后（DBD）肝脏移植病例进行了回顾性分析，其中约三分之二符合扩展的供体标准。经过倾向评分匹配后，将72例接受IFLT的移植结果与72例接受常规采集后进行常温机械灌注（NMP）的移植结果进行了比较。两组之间的灌注时间相似（IFLT的中位时间为300分钟，NMP为270分钟），且NMP组在灌注前后都进行了冷冲洗，期间没有进行冷存储。有6例IFLT移植（8.3%）出现了大泡性脂肪变性（>40%）。主要研究终点是早期移植物功能障碍（EAD），次要结果包括术后并发症、综合并发症指数和1年移植生存率。研究发现，IFLT组的EAD发生率显著低于NMP组（15.30% vs 44.40%，P P =?0.039），1年生存率也更高（对数秩 P =?0.0084）。这项研究为重新定义移植中的“缺血”概念做出了贡献。不过，实际操作中的限制因素将决定IFLT的临床应用范围。 < p>自2018年首次提出以来，Renji项目已从动物实验阶段发展到随机临床试验和机制验证研究（图1）。消除缺血-再灌注损伤（IRI）的理念非常有吸引力，因为这是肝脏移植后移植物功能障碍的主要原因。然而，该技术本身存在一些限制：供体类型、灌注时间和物流要求等，这些因素可能会影响对其益处的解读。观察到的益处可能既包括消除缺血带来的生物学保护作用，也包括IFLT工作流程中固有的优化物流管理。明确究竟是消除缺血本身还是其他手术因素导致了这些结果，仍是一个关键问题。

图1：

IFLT概念从最初的动物研究发展到临床评估的过程。时间线涵盖了Renji项目报告的关键里程碑，包括概念验证、灌注特性研究、随机试验、机制研究以及最近的7年队列研究。N代表在已发表研究中接受IFLT技术的病例数量。¹

< p>在IFLT过程中，供体的肝动脉、门静脉和肝下腔静脉在肝切除前即被插管，从而实现了从采集到植入的连续常温氧合灌注。通过保持从采集到植入过程中的不间断氧合灌注，IFLT取代了传统的冷冲洗和静态冷存储方法，从而减少了IRI，并通过无缝的灌注过渡降低了琥珀酸积累和下游的炎症损伤。^{2从操作角度来看，这种方法需要专用的灌注回路、实时监测以及供体和受体手术团队之间的紧密协调。这些要求限制了其在非专业医疗中心的可重复性。最初，IFLT仅适用于脑死亡供体（DBD），因为这些供体需要在不间断的体内和体外氧合及灌注条件下进行移植。据报道，IFLT治疗的持续时间通常比其他NMP方案更短（<4小时）。早期的IFLT手术使用了商用双泵常温灌注系统（Liver Assist, XVIVO），但该项目现已转向使用自制的灌注回路，并正在进入临床评估阶段。1 < p>避免冷缺血可能改变供体器官的利用方式。与传统的冷存储移植相比，IFLT显著降低了EAD发生率、转氨酶峰值和胆道并发症。13通过维持代谢连续性，IFLT保护了线粒体的完整性，可能减少了术后胆道并发症以及全身性的炎症反应。尽管如此，omic数据显示在IFLT条件下代谢状态接近生理状态，但转录变化早在供体肝脏取出时就已经开始，这表明即使避免了缺血，手术操作本身也可能对器官造成损伤。这表明移植损伤可能从器官采集过程中就开始了，而不仅仅与缺血持续时间有关。除了移植结果外，更广泛的采用IFLT技术还可以扩大供体来源，使那些原本因冷存储风险过高而无法使用的供体得以利用。目前尚缺乏标准的移植器官耐受性评估方法；通过代谢谱分析，可以更有针对性地应用IFLT技术。 < p>尽管有这些优势，但IFLT的实际应用仍面临诸多障碍。实施IFLT需要同时具备灌注设备、熟练的操作人员以及供体和受体手术团队。由于依赖脑死亡供体，其应用范围受到地理限制，且在循环死亡后的供体中也无法应用（因为供体的暖缺血时间也会增加损伤）。此外，长时间的NMP灌注需要非常先进的灌注系统，目前仅有一例临床应用记录。4目前还没有关于活体供体肝脏移植与IFLT结果比较的研究。在类似IFLT的条件下（如供体和受体距离近、保存时间短），或许可以获得类似的结果，这使得难以区分“完全”避免缺血与优化物流管理带来的益处。除非多中心试验在更广泛的范围内验证这些结果，否则IFLT仍将是一个令人印象深刻但资源密集型的技术，主要局限于少数先驱项目。虽然定制的便携式灌注回路可能扩大其应用范围，但必须在稳定性和成本之间找到平衡。即使在专业医疗环境中，维持长时间的常温灌注也极具挑战性；实验报告显示最长可进行14至17小时的体外灌注，这凸显了所需灌注回路的复杂性。45}这些经验表明，即使提高了便携性，实现稳定、长时间的NMP灌注仍是一个巨大的物流和生理挑战。 < p>要将IFLT技术推广到更广泛的临床实践中，我们需要确定哪些移植真正受益于避免缺血。例如，基于生物标志物的供体评估方法（如线粒体黄素单核苷酸释放、琥珀酸水平或早期动态损伤信号）可以在捐赠手术和器官保存开始前对供体的耐受性进行分层。目前我们仍不清楚哪些肝脏为何无法耐受冷却和再氧合过程，也不清楚如何在临床实践中重新评估这种脆弱性。将快速检测方法（如黄素单核苷酸/琥珀酸检测）、床旁风险评分（供体合并症、脂肪变性、血流动力学指标）以及术中实时监测结果纳入供体-受体匹配流程，可以帮助选择合适的灌注技术（如IFLT、NMP、低温氧合灌注或混合灌注方案）。通过改进前期评估方法、简化灌注回路和优化物流管理，有望提高IFLT的安全性和成本效益。 < p>总之，孟等人的研究提供了有力证据，证明IFLT在不同类型的脑死亡后肝脏移植中能够带来更好的结果。未来的挑战在于明确这种复杂策略在何时、何地以及对哪些患者具有实际优势。随着技术的发展，持续灌注可能会通过将缺血变为可控变量来重新定义器官保存方法。