研究亮点

《Transplantation Direct》：Research Highlights

1. 研究评估了5种LLMs在系统疫苗学中的认知能力，发现其在数据挖掘和模式识别上表现优异，但缺乏自主创造性，需结合人类智慧。另一研究通过CD117抗体预处理小鼠，实现稳定混合嵌合体，有效抑制自身免疫反应并保护胰岛移植。

　　

评估人工智能在系统疫苗学领域科学发现中的认知能力

Rodriguez-Coffinet L, Kazmin D, Pulendran B. Sci Immunol. 2025;10:eadx1794

快速发展的先进语言模型（LLMs）无疑正在改变学术界。然而，如何有效地利用它们来增强研究能力，特别是在免疫学等生物学复杂领域，仍存在争议。¹ 一方面，LLMs为研究人员提供了对海量数据集的无与伦比的访问权限，帮助他们发现隐藏的模式和洞察力，并生成潜在的新颖且可检验的假设。另一方面，由于训练数据的局限性以及其设计上更侧重于模式预测，这些模型有时会错误地或人为地生成信息，并将其以看似可靠的方式呈现出来，这种现象被称为“幻觉”。此外，人们还在质疑LLMs仅仅是多层次数据集的优秀合成工具，还是真正的假设创造者。 在这项研究中，²作者在四个评估框架中比较了五种主流的LLMs：ChatGPT-4o、ChatGPT-4.5、Microsoft Copilot、LLaMA-70B和SciSpace。这五种LLMs在架构和训练范围上存在显著差异，因此预期在比较结果上也会表现出不同表现。四个评估框架分别是：（1）数据挖掘的准确性；（2）假设生成的能力；（3）提出适当实验以验证假设的能力；（4）从实验结果中推断更广泛生物学原理的能力。为了对比这五种LLMs在这四个方面的表现，他们使用了系统疫苗学领域的三个具体案例：（1）树突状细胞在疫苗反应中传递抗原时通用控制因子2的作用；（2）固醇调节因子结合蛋白在B细胞对疫苗反应的代谢过程中的作用；（3）抗生素改变肠道微生物群后Toll样受体5在疫苗免疫中的作用。 在所有三个案例的研究中，ChatGPT-4o、Microsoft Copilot和SciSpace在数据挖掘的准确性方面均优于LLaMA-70B。值得注意的是，SciSpace是一款专为科学文献理解和引用检索而设计的LLM。此外，所有LLMs都表现出事实回忆和模式识别的能力，成功检索到了与生物学问题相关的已知机制，并提出了合理的假设以及可行的实验方案来验证这些假设。然而，它们的输出大多是对已有发现的重新整理或对已知机制的复述，并未生成足够有洞察力的新假设或实验提案以值得进行实证测试。这些结果突显了它们在系统级分析方面的优势，但也指出了它们缺乏自主创造性和风险承担能力的局限性。这一局限性再次强调了人类参与科学探究过程的重要性。在所有三个案例中，ChatGPT-4.5展现了最高的综合推理能力，这可能反映了该模型在推理算法上的改进。 这项研究是对当前可用LLMs在支持科学发现方面作用的一次及时性评估。显然，LLMs将继续快速发展，因此它们在研究中的应用也将随之迅速演变。目前，现有的LLM模型已经足够成熟，可以纳入我们的研究工作流程中，为未来的共同发展奠定坚实基础。然而，鉴于其当前的局限性，结合LLM分析和人类专业知识的“混合智能”模型可能是最具建设性的发展方向。同时，通过使用多层次和自适应的提示来模拟真实的科研工作流程，也是非常重要的。

利用基于CD117抗体的处理方法，通过胰岛和造血细胞移植治愈小鼠的自身免疫性糖尿病

P. Bhagchandarni等人，《J Clin Invest》2026; 136(1): e190034. https://doi.org/10.1172/JCI190034 1型糖尿病是一种典型的自身免疫性疾病，其中免疫系统对胰腺β细胞的破坏导致患者终生依赖胰岛素。尽管在胰岛素输送和血糖监测方面取得了重大进展，但治愈性疗法仍然难以实现。胰岛移植可以恢复内源性胰岛素分泌并改善血糖稳定性，然而移植物的持久功能较为罕见。同种免疫排斥和反复发作的自身免疫都会导致移植物的丢失。基于造血干细胞移植的耐受策略虽然有潜力解决这两个问题，但由于移植前所需的治疗方案的毒性限制，其在胰岛移植中的应用受到了限制。 为了解决这一限制，人们越来越关注那些不会引起全身细胞毒性的处理方法。针对选择性清除宿主造血干细胞和前体细胞的策略受到了越来越多的关注。CD117（c-Kit）是一种表达在造血干细胞上的受体酪氨酸激酶，是一个特别有吸引力的靶点。临床前研究表明，CD117抗体-药物偶联物可以在不影响整体免疫功能的情况下有效清除干细胞。¹ 在此背景下，Bhagchandani及其同事报告了一种结合抗CD117处理与造血细胞和胰岛移植的临床前策略。在这种策略中，抗CD117单克隆抗体与短暂T细胞清除、JAK1/2抑制剂以及低剂量全身放疗结合使用，以促进主要组织相容性复合体不匹配的供体造血细胞的植入。实验中使用非肥胖糖尿病雌性小鼠作为受体，而完全同源的C57BL/6供体小鼠提供造血细胞和胰岛。通过流式细胞术和特定菌株的主要组织相容性复合体I类标记物来区分供体和宿主来源的免疫细胞。研究结果表明，抗CD117处理能够在不使用传统DNA损伤剂的情况下实现供体造血细胞的植入。这种植入方法建立了稳定的混合造血嵌合状态，为自身免疫环境中的免疫调节提供了平台。具体来说，这种嵌合状态可以促进对供体抗原的中枢和周围耐受性，在某些实验条件下还能调节自身反应性免疫反应。在胰岛移植的背景下，混合嵌合状态常与调节性T细胞策略结合使用，以应对同种免疫和自身免疫对移植物存活的双重挑战。³ 本研究表明，基于抗CD117的处理方法能够在非肥胖糖尿病模型中实现持久的供体造血细胞植入和免疫重编程，从而建立耐受性免疫环境，且未出现移植物抗宿主疾病的临床迹象。值得注意的是，这种方法不仅能够预防疾病，还能逆转已建立的自身免疫性糖尿病。这些发现表明，在嵌合环境中重建免疫系统可以减弱自身反应性T细胞的活性并支持调节性免疫通路。尽管中心清除与周围调节之间的精确平衡尚未完全研究清楚，但这些数据与长期观察结果一致，即混合嵌合状态能够持久地重塑免疫识别。

然而，仍存在重大挑战。小鼠模型无法完全反映人类1型糖尿病的异质性，而在人类体内实现稳定的混合嵌合状态而不引发移植物抗宿主疾病非常复杂。CD117靶向治疗的长期安全性，包括其对非造血细胞中c-Kit表达组织的潜在影响，需要进一步评估。未来的研究需要探讨是否可以通过基因编辑的造血细胞实现类似的耐受机制，以及这些方法如何与新兴的β细胞替代技术相结合。 总体而言，Bhagchandani等人的研究提供了严谨的临床前证据，证明非基因毒性的造血细胞处理方法能够支持足够的免疫重编程，从而保护胰岛免受自身免疫的破坏。这项工作通过整合移植免疫学、耐受诱导和再生医学，为旨在实现持久免疫控制自身免疫的疗法提供了框架。