《AAPS PharmSciTech》：Microneedle-Assisted Delivery of Biologics: From Large Molecules to Cancer Vaccines
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本篇综述系统性评述了微针辅助递送平台用于肽、蛋白、单克隆抗体和癌症疫苗等生物制剂的最新进展。文章聚焦胰岛素、GLP-1受体激动剂等具体应用，分析了溶解、中空、涂层及智能响应等多种微针的技术优势、临床前及早期临床转化数据，并探讨了其在改善生物利用度、热稳定性、患者依从性及简化冷链物流方面的潜力，同时指出了符合GMP的大规模生产、生物制剂稳定性及药械组合产品监管路径等尚存的挑战。
生物制剂，包括治疗性肽、单克隆抗体和疫苗，已经变革了现代疗法。然而，口服生物利用度低、稳定性挑战、依赖冷链以及注射给药带来的患者接受度有限等问题，仍然制约着其发展。微针平台提供了一种微创的经皮递送策略，能够绕过胃肠道降解和首过代谢，同时利于皮内免疫靶向。
不同类型的微针
微针主要根据其材料组成和释药机制分为不同类型，主要包括实心、溶解、涂层、中空以及智能响应微针。
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实心微针：通常由硅、不锈钢、钛或聚合物制成，采用“刺入-贴片”的两步法，先创造微通道再局部给药。它们能增强皮肤渗透性，但存在孔隙短暂闭合、感染风险、产生非生物降解的锐器废物等局限性。例如，不锈钢实心微针已被证明能增强胰岛素的渗透。
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溶解微针：由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、透明质酸和糖类等可生物降解聚合物制成，通常通过聚二甲基硅氧烷模具进行溶液浇铸微成型制备。其采用“刺入-释放”的一步式系统，药物包埋在基质中，在组织间液中溶解后释放。溶解微针消除了锐器废物，提高了给药准确性，被广泛用于疫苗、肽和蛋白质的递送。例如，载有胰岛素的复合微针的生物利用度可与皮下注射相媲美。通过掺入纳米颗粒和多层系统可以实现缓释，例如载有聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒的微针可实现利拉鲁肽长达15天的释放。
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涂层微针：由固体针尖涂覆薄层药物构成，采用“涂层-刺入”机制，通常通过浸涂、喷墨打印或喷涂上药，插入后涂层迅速溶解。它们可实现强效生物制剂的快速递送，但载药量有限，且涂层可能不稳定。涂层微针适用于低剂量药物，如生长激素和胰岛素，其生物利用度与皮下注射相当。喷墨涂层的利拉鲁肽微针在1小时内释放了80-90%的药物，并在体内实现了约60-70%的肿瘤体积减小。
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中空微针：内部有管腔连接至储药库，用于可控的皮内输注，可由金属、硅或聚合物制成。它们允许精确的剂量和流速控制，适用于较高剂量的生物制剂，但管径增大会降低机械强度。应用包括药物微注射和采样，但也存在堵塞和泄漏的限制。中空微针已用于胰岛素递送，以及装载金丝桃素纳米囊的抗癌治疗，在体内实现了约86%的肿瘤破坏。
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智能响应微针：整合了刺激响应性生物材料，能够响应葡萄糖、pH、酶和温度等信号实现可控释放。基于葡萄糖氧化酶或苯硼酸材料的葡萄糖响应系统在糖尿病管理中显示出前景。pH响应系统利用可电离基团或酸裂解键。酶响应微针可在肿瘤相关微环境中降解，当与免疫治疗药物共递送时，能增强抗肿瘤免疫力。温度响应系统采用诸如聚N-异丙基丙烯酰胺（最低临界溶解温度32-35°C）等聚合物，实现可控的胰岛素或近红外触发的抗癌药物释放。
通过微针递送的生物制剂
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胰岛素递送：临床前与临床进展
胰岛素疗法仍然是管理1型糖尿病和晚期2型糖尿病的基石，但其常规递送方法仍面临挑战。微针贴片使得胰岛素能够无痛、高效地经皮递送入全身循环。设计用于模拟常规基础-餐时胰岛素方案的溶解和中空微针，在糖尿病动物模型中显示出与皮下注射相当的药代动力学和药效学特征。为了降低低血糖风险并提高给药精度，葡萄糖响应微针系统得到了广泛研究，例如结合苯硼酸修饰的壳聚糖颗粒、葡萄糖氧化酶或过氧化氢响应纳米颗粒的系统，能够实现双葡萄糖敏感性胰岛素释放和持续的血糖控制。在设备工程和制剂方面，评估了各种溶解胰岛素微针配方，证明有些配方在25°C下可保持长达六个月的稳定性。振荡辅助的中空微针插入被引入以提高插入深度和重复性。早期临床研究已经证明了微针基础胰岛素递送系统的转化潜力，显示其安全性、可行性以及相比皮下注射更快的胰岛素起效和药代动力学优势。然而，大规模III期临床数据仍然有限，需要进一步优化以确保一致的给药、长期安全性、可制造性和广泛的患者接受度。
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GLP-1受体激动剂与治疗性肽：肥胖与代谢疾病
胰高血糖素样肽-1受体激动剂和相关肽是治疗肥胖和代谢疾病的有效药物，但主要依赖口服（生物利用度极低）或皮下注射，存在患者依从性差、疼痛、感染风险及需频繁给药等问题。微针递送系统提供了一种微创、无痛的替代方案。研究开发了各种载有艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等药物的微针系统。例如，双层缓释微针包裹艾塞那肽，实现了48小时的持续血浆药物浓度。尖端载药的艾塞那肽微针阵列在2型糖尿病模型大鼠中显示出与皮下注射相当的急性疗效。纯药物尖端的溶解微针贴片可实现高载药量，在动物模型中显示出良好的降糖效果和生物利用度。可编程定时释放微针系统能够模拟每周一次注射的效果，实现长达一个月的持续疗效。这些研究表明，微针系统有望提高患者友好性、减少给药频率，从而改善肥胖和代谢疾病的长期管理。
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单克隆抗体与蛋白质：稳定性挑战
单克隆抗体和治疗性蛋白质是治疗癌症、自身免疫性疾病等多种疾病的关键，但其结构复杂，在制造、储存和递送过程中易发生变性、聚集、脱酰胺、氧化和水解。常规方法成本高、处理严格，患者可及性受限。微针技术可以提供无痛递送、更好稳定性、易于操作和更高患者依从性。例如，尖端载药的溶解微针阵列可用于局部皮内递送靶向肿瘤坏死因子-α的聚合物偶联单克隆抗体抑制剂，治疗自身炎症性皮肤疾病。一项临床试验比较了中空微针皮内递送与皮下注射阿达木单抗，发现皮内递送具有更高的最大血药浓度和约29%的生物利用度，且免疫原性更低。研究人员还设计了装载白细胞介素-6受体-肿瘤坏死因子-α双特异性“铁蛋白抗体”的水凝胶微针系统，用于治疗类风湿关节炎，在动物模型中显示出强大的抗炎、免疫调节和骨保护作用。
结论
总体而言，微针辅助递送代表了一种以患者为中心、稳定且可及的生物制剂治疗策略。它通过微创方式克服了传统递送途径的诸多限制，在改善生物制剂稳定性、患者依从性以及简化全球卫生部署方面展现出巨大潜力。尽管在符合良好生产规范的大规模生产、生物制剂在制造和灭菌过程中的稳定性以及药械组合产品的统一监管路径方面仍存在挑战，但临床前和早期临床研究数据为其未来临床转化和应用奠定了坚实基础。
