《Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia》：Single cell RNA-sequencing reveals that testosterone reduces estrogen signaling in the healthy human mammary gland
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为评估长期睾酮替代疗法（TRT）对乳腺生物学的影响及其安全性，研究人员对接受TRT的跨性别男性和顺性别女性的乳腺组织进行了单细胞RNA测序。结果表明，尽管血浆雌二醇水平不变，但TRT显著降低了激素受体阳性（HR+）管腔上皮细胞中雌激素信号通路下游基因的表达，并减少了整体月经周期相关的激素信号。这揭示了睾酮可能作为雌激素信号拮抗剂，具有潜在的保护作用。
在探讨性激素对健康与疾病的影响时，睾酮一直是一个引人注目的角色。它不仅是重要的雄性激素，也常被用于绝经后女性的激素替代疗法。与此同时，越来越多的跨性别男性通过长期睾酮替代疗法以实现性别过渡。与广泛研究的雌激素和孕激素相比，睾酮对乳腺——这一对性激素高度敏感的组织——究竟有何影响，科学家们却知之甚少。特别是，长期使用睾酮是否安全？它会如何改变乳腺细胞的内部世界，进而影响乳腺癌等疾病的风险？这些问题构成了一个亟待填补的知识空白，也为评估相关疗法的长期健康影响带来了挑战。
为回答这些问题，一个研究团队在《Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia》上发表了一项研究。他们选择了一个独特的观察窗口：对比接受长期睾酮替代疗法的跨性别男性与人口统计学特征匹配的顺性别女性的乳腺组织。通过这种自然状态下的对比，研究者得以揭示长期、高水平睾酮暴露对乳腺生物学的真实影响。
研究者主要采用了单细胞RNA测序这一前沿技术，对来自上述两个群体的乳腺组织样本进行了高分辨率的转录组分析。这种方法使得研究者能够在单个细胞的精度上，描绘出不同细胞类型的基因表达图谱，特别是那些对性激素敏感的细胞。
TRT treatment is associated with reduced estrogen signaling in HR+luminal epithelial cells
通过单细胞测序分析，研究人员聚焦于激素受体阳性（HR+）的管腔上皮细胞，这是乳腺中对雌激素反应最关键的细胞类型之一。尽管分析显示，接受睾酮替代疗法的参与者与对照组相比，其血浆中的雌二醇水平并未发生变化，但一个显著的差异出现了：在睾酮治疗组的HR+管腔上皮细胞中，雌激素信号通路下游的一系列基因表达水平出现了戏剧性的下降。这表明，高水平的睾酮可能并未改变激素的血液浓度，但却在细胞内部有效地“关闭”或减弱了雌激素信号的传递。
TRT reduces overall menstrual cycle-related hormone signaling in the mammary gland
研究进一步发现，睾酮替代疗法的影响超越了单一的雌激素通路。在治疗组的乳腺组织中，与月经周期相关的整体激素信号网络也呈现出减弱的趋势。这意味着睾酮的长期作用可能更广泛地调节了乳腺对周期性性激素变化的反应性，使其处于一个相对“平静”或去敏感化的状态。
Experimental validation of reduced PROG receptor a/b expression in TRT donors
为了在蛋白质水平验证上述基因组学的发现，研究者检测了乳腺组织中孕激素受体α/β（progesterone receptor a/b， PR）的表达。PR是雌激素信号活性的一个经典且显著的标志物。实验结果显示，在接受睾酮替代疗法的捐赠者乳腺组织中，PR的表达量确实降低了。这一发现从蛋白质层面证实了单细胞测序的结果，为睾酮抑制乳腺内雌激素信号提供了直接的实验证据。
综上所述，这项研究的结果支持了一个重要假设：跨性别男性因治疗而长期维持的高水平睾酮，可以抑制乳腺内的性激素信号传导。这种抑制作用具体体现在HR+的乳腺上皮细胞中雌激素信号通路下游基因表达的降低，以及整体月经周期相关激素信号的减弱。PR表达的减少为此提供了实验验证。这些发现具有多重重要意义：首先，它们为理解睾酮在乳腺生物学中的直接作用提供了新的机制性见解，揭示了其作为雌激素信号通路潜在拮抗剂（antagonist）的角色。其次，研究提示长期睾酮替代疗法可能通过抑制促有丝分裂的雌激素信号，从而潜在地为乳腺提供某种保护作用，这可能对评估该疗法在跨性别男性群体中的长期安全性，乃至探索其在乳腺癌预防中的潜在价值，都具有重要的启示。该研究通过高分辨率的单细胞分析，填补了睾酮对健康乳腺影响认知的空白，为未来的临床决策和基础研究指明了方向。
