《Pituitary》：Efficacy and safety of once-weekly somatrogon in adults with growth hormone deficiency: a randomized phase 3 study
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本研究针对成人生长激素缺乏症（aGHD）的长期管理难题，探讨了每周一次的长效生长激素Somatrogon的疗效与安全性。结果表明，尽管在减少躯干脂肪质量（FM）方面未达主要终点，但Somatrogon显著改善了包括瘦体重（LBM）、躯干FM百分比在内的多项身体成分指标，且整体耐受性良好，为aGHD患者提供了一个更方便的治疗选择。
生长激素（GH）是人体生长发育和新陈代谢的关键调控因子。对于成年后罹患生长激素缺乏症的个体来说，GH的缺失不仅影响生活质量，更会增加心血管疾病风险、导致骨密度下降和身体成分异常（如脂肪堆积、肌肉减少）等一系列健康问题。长期以来，通过每日皮下注射重组人生长激素（rhGH）是标准治疗方案，其疗效和安全性已得到充分验证。然而，日复一日的注射给患者带来了沉重的治疗负担，直接影响着治疗依从性，进而可能削弱长期治疗效果。因此，开发一种能减少注射频率、同时保持良好疗效与安全性的长效生长激素制剂，成为了内分泌治疗领域的重要研究方向。
在这一背景下，一种名为Somatrogon的新型长效生长激素进入了科学家们的视野。Somatrogon是一种将rhGH与人绒毛膜促性腺激素羧基末端肽的三个拷贝融合而成的分子，这种结构延长了其在体内的半衰期，从而实现每周仅需注射一次的目标。该药物此前已在儿童生长激素缺乏症患者中展现了良好的疗效与安全性。那么，对于治疗目标和生理状态不同的成人患者群体，每周一次的Somatrogon是否同样有效且安全？为了回答这个关键问题，一项大规模的国际多中心III期临床试验应运而生，其研究成果最终发表在专业期刊《Pituitary》上。
为了系统地评估Somatrogon在成人患者中的价值，研究人员采用了严谨的临床研究设计。研究纳入了来自全球18个国家71个中心的成年生长激素缺乏症患者，将他们以2:1的比例随机分配至Somatrogon组或安慰剂组。研究分为三个时期：首先是为期26周的双盲、安慰剂对照期（I期），然后是26周的开放标签扩展期（II期，所有患者均接受Somatrogon治疗），最后是一个为期多年的长期开放标签扩展期（III期），以观察长期安全性。研究的主要疗效终点是通过双能X线吸收测定法（DEXA）测量的、从基线到第26周时躯干脂肪质量的变化。此外，研究还系统评估了总脂肪质量、瘦体重、胰岛素样生长因子-I标准化差分值等多种身体成分和生化指标，并严密监控了治疗过程中出现的不良事件、免疫原性（如抗药物抗体产生）等安全性参数。
患者与治疗
在筛选的389名患者中，最终有198人接受了治疗（Somatrogon组133人，安慰剂组65人）。两组患者在人口统计学和基线特征上基本平衡。大多数患者完成了I期和II期的研究，其中相当一部分患者继续进入了长达数年的III期研究，为评估长期安全性提供了宝贵数据。
疗效
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主要与次要终点：分析结果显示，从基线到第26周，Somatrogon组与安慰剂组在躯干脂肪质量的变化上未显示出统计学显著差异（最小二乘均值差：-0.37 kg vs. 0.03 kg; p=0.0821），这是研究预设的主要终点。同样，两组在总脂肪质量的变化上也无显著差异。然而，Somatrogon治疗带来了显著的积极影响：与安慰剂组相比，Somatrogon显著增加了患者的瘦体重（最小二乘均值差：1.30 kg vs. -0.13 kg; p<0.0001），并显著降低了躯干脂肪质量占总脂肪质量的百分比（p<0.0001）。
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事后补充分析：在事后补充的疗效分析中，Somatrogon的优势更为明显。与安慰剂相比，Somatrogon显著降低了躯干脂肪百分比（定义为躯干脂肪质量占躯干总质量的比例），显著增加了躯干瘦体重，同时也显著提高了四肢骨骼肌质量。这些指标共同指向Somatrogon对改善身体成分、促进肌肉合成的积极作用。
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IGF-I水平：在疗效的生物标志物方面，Somatrogon表现突出。治疗组的平均胰岛素样生长因子-I标准化差分值在给药后约7周内即恢复正常范围，并在整个26周治疗期内维持在目标区间内。相比之下，安慰剂组的IGF-I水平始终低于正常下限。这证实了每周一次给药的Somatrogon能有效恢复生长激素轴的核心生理功能。
安全性
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总体耐受性：在整个研究期间（I、II、III期），Somatrogon组与安慰剂组（I期）的所有原因不良事件发生率相似，且绝大多数不良事件为轻度至中度。最常见的不良事件包括注射部位疼痛、头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染，其类型和频率与已知的每日rhGH及其他长效生长激素制剂的安全性特征一致。
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严重不良事件与免疫原性：严重不良事件发生率较低，且大多数被认为与治疗无关。研究中观察到了抗药物抗体的产生，但在绝大多数患者中，抗体的存在并未影响IGF-I水平或治疗效果。仅个别患者产生了中和抗体并与疗效下降相关。
讨论与结论
尽管这项精心设计的III期研究未能达到其预设的以减少躯干脂肪质量为主要终点的目标，但综合全部数据来看，其结论依然具有重要的临床价值。研究人员在讨论中分析，主要终点未达标可能与两组中均存在的少数数据异常值（这些值极大地影响了统计分析的灵敏度）、Somatrogon组中口服雌激素的女性患者比例更高等因素有关。更为关键的是，事后敏感性分析提示，在排除极端异常值后，Somatrogon在减少躯干脂肪质量方面实际上显示出优于安慰剂的统计学显著性。
抛开主要终点的波折，本研究清晰地证明，每周一次的Somatrogon治疗能够显著改善成人生长激素缺乏症患者的多种关键身体成分指标。它不仅能有效将IGF-I水平恢复并维持在正常生理范围，更能显著增加瘦体重和四肢骨骼肌质量，同时优化脂肪分布（降低躯干脂肪比例）。这些改善对于降低患者心血管代谢风险、提高生活质量和身体机能具有重要意义。在安全性方面，Somatrogon表现出与每日一次rhGH相似的良好耐受性，未出现新的安全性信号。
因此，这项研究的意义在于，它证实了Somatrogon作为一种每周给药一次的长效制剂，为成人生长激素缺乏症患者提供了一个有效、安全且更为便利的新治疗选择。减少注射频率有望直接提高患者的治疗依从性，从而可能带来更优的长期治疗结局。该研究不仅为Somatrogon在成人患者中的应用提供了高级别循证医学证据，也进一步推动了长效生长激素替代治疗领域的发展，标志着在改善慢性内分泌疾病患者治疗体验和管理效果的探索中，又迈出了坚实的一步。
