综述：肿瘤微环境激活型近红外-II荧光探针：设计策略与治疗应用

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Tumor Microenvironment-Activatable NIR-II Fluorescent Probes: Design Strategies and Therapeutic Applications

本文系统综述近红外二区（NIR-II）荧光探针的最新进展，重点探讨基于肿瘤微环境（TME）的激活策略及其在精准肿瘤诊疗中的应用，包括诊断成像、治疗引导及多功能探针设计，分析优势与挑战，为临床转化提供参考。

　　

赵佳瑶|张静静|卢慧慧|李亚楠|安菲菲|柴一超

西安交通大学第二附属医院综合乳腺护理中心，中国陕西省西安市西五路157号，710004

摘要

近红外成像在肿瘤学领域受到了广泛关注，因为它具有高特异性、高灵敏度和实时成像能力，在肿瘤诊断和治疗方面展现出巨大潜力。与第一近红外窗口（NIR-I，650 - 900 nm）相比，第二近红外窗口（NIR-II，950 - 1700 nm）具有更优越的性能，包括更深的组织穿透力、更低的自荧光、更好的安全性和更高的最大允许暴露限值。可激活的NIR-II荧光探针已成为研究热点，它们能够实现靶向组织识别和响应刺激的荧光发射。本文系统总结了NIR-II荧光探针设计的最新进展，介绍了前沿的激活策略，并强调了它们在肿瘤诊断和治疗中的变革性应用。通过全面分析针对肿瘤微环境的新开发的多功能探针，本研究旨在加深机制理解，提供关键见解，并促进精准癌症诊疗技术的创新。

引言

癌症仍然是全球最致命的疾病之一。2022年的全球癌症统计数据显示，当年约有2000万新发癌症病例和970万新死亡病例[1]。手术切除是主要的治疗方式，但其临床效果常常受到健康组织意外切除或肿瘤切除不完全的限制[2]。尽管传统药物治疗方法被广泛使用，但它们受到肿瘤异质性和系统毒性的限制，因此迫切需要更精确和微创的诊断和治疗手段。传统的肿瘤成像技术，如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）和X射线成像，支持早期诊断、分期、治疗监测和预后评估[3]。然而，这些方法缺乏实时手术指导能力，对小肿瘤和微肿瘤的敏感性有限，且在隐蔽解剖位置观察肿瘤时往往无效[4]。因此，荧光成像（FI）作为一种强大的替代方案应运而生，它提供了高特异性、高灵敏度和实时监测功能，用于肿瘤检测和治疗指导。

荧光成像大致分为两个光谱区域：第一近红外窗口（NIR-I，650 - 900 nm）和第二近红外窗口（NIR-II，950 - 1700 nm）[5]。虽然NIR-I荧光成像在临床中已被证明有用，但它存在一些固有局限性，如显著的光散射、浅层组织穿透力和来自内源性色素的高背景自荧光[6]。相比之下，NIR-II荧光成像通过更深的组织穿透力、更低的散射和最小的光损伤克服了这些缺点，从而实现了深层生物结构的高灵敏度和高信噪比（SNR）成像[7]。这些优势使NIR-II荧光探针成为生物医学研究的前沿，应用范围涵盖体外诊断、体内成像和药物发现（图1）[8]、[9]、[10]。

NIR-II荧光探针主要分为两类：“始终开启”探针和可激活探针。大多数荧光探针是“始终开启”探针，因为无论是否位于肿瘤部位，它们的信号都不会随生物环境变化而改变。与传统“始终开启”探针不同，可激活或智能探针可以从“关闭”状态转变为“开启”状态。它们在正常组织中保持熄灭状态，但在病变微环境中选择性地激活。这显著提高了成像特异性并减少了脱靶效应[11]。该领域的一个重大突破是可激活NIR-II荧光探针的开发，这类探针能够在特定生物刺激下发出荧光。它们的激活机制多种多样，依赖于外部刺激（例如光、热、超声波、磁场）或肿瘤微环境（TME）相关的触发因素，如异常pH值、氧化还原失衡、酶过表达和缺氧[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。随着肿瘤生物学研究的深入，TME被广泛认为是影响肿瘤治疗的重要因素，可以利用它来设计肿瘤激活荧光探针，以实现精准肿瘤治疗。

利用这些机制，已经开发出多种TME激活的NIR-II探针用于肿瘤学应用，包括无机纳米材料（例如量子点（QDs）、稀土掺杂纳米颗粒（REDNs）、单壁碳纳米管（SWCNTs）、金属有机框架（MOFs）和有机小分子染料[17]、[18]、[19]。这些系统已成功应用于TME响应的肿瘤成像，包括荧光成像、光声成像（PAI）以及图像引导的治疗，如光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT）。这些创新突显了可激活探针在推进精准肿瘤学方面的潜力，实现了靶向诊断并最小化了脱靶毒性。

本文系统总结了NIR-II荧光探针设计的最新进展，探讨了先进的激活策略，并强调了它们在肿瘤诊断和治疗中的变革性应用，特别关注荧光引导的药物递送。通过综合最新的TME激活多功能NIR-II材料的发展，本研究旨在加深机制理解，促进跨学科创新，并加速下一代肿瘤诊疗技术的临床转化。

章节片段

无机纳米材料

自2009年使用单壁碳纳米管（SWCNTs）在小鼠模型中首次实现TME NIR-II荧光成像以来，这项新兴成像技术引起了许多不同生物医学领域科学家的极大兴趣[20]。迄今为止，荧光成像已经使用了多种材料，特别是无机纳米结构。利用可激活探针的准确性和精确性，目前的无机纳米材料如量子点（QDs）、稀土掺杂纳米颗粒（REDNs）和单壁碳纳米管（SWCNTs）已成功应用于肿瘤成像

TME特征和激活模式

尽管NIR-II荧光探针在肿瘤诊断中具有优异的光学性能，但传统的“始终开启”探针在正常组织中通常会产生非特异性信号，从而影响检测灵敏度。TME在肿瘤进展中起着关键作用，其特征包括多种可用于选择性探针激活的标志特征，如pH值、酶（例如H₂O₂和超氧阴离子）、氧化还原状态、缺氧等

荧光探针的构建及其在癌症诊断和治疗中的应用

NIR-II荧光探针在癌症诊断和治疗领域的应用日益突出。这些探针因能够检测到极低水平的自荧光并在生物组织中实现深度穿透而成为医学研究中的重要工具（图9）。这些探针可以提供更清晰的成像对比度和更准确的疾病诊断[130]、[131]、[132]。表1总结了用于生物医学应用的NIR-II材料

前景与挑战

与NIR-I相比，NIR-II具有更高的最大允许暴露限值、更低的背景信号、更好的光穿透能力和更高的安全性。本文总结了NIR-II荧光探针及其激活策略，以及它们在肿瘤诊断和治疗中的应用。随着分子设计理论和纳米材料的不断进步，将会有更多NIR-II纳米探针被设计、开发并进行临床测试。

然而，NIR-II

CRediT作者贡献声明

赵佳瑶：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、软件、项目管理、方法学、概念构思。张静静：软件、方法学。卢慧慧：软件、方法学。李亚楠：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、资源获取、方法学、概念构思。安菲菲：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源获取、项目管理、概念构思。柴一超：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本文研究未使用任何数据。

生成式AI和AI辅助技术声明

作者声明本研究中未使用任何AI和AI辅助技术。

资助

本工作得到了陕西省自然科学基金（2023-YBSF-270）和陕西省基础研究计划（202303021211116）的支持。

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：安菲菲报告获得了陕西省自然科学基金的财务支持；李亚楠报告获得了陕西省基础研究计划的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响工作的财务利益或个人关系