《HemaSphere》：Body composition predicts poor outcomes and reveals immunometabolic dysfunction via single-cell profiling in anti-BCMA CAR T-treated myeloma
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这项研究旨在解决多发性骨髓瘤（MM）患者接受靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗后，患者身体成分（如脂肪分布和肌肉减少症）对预后的影响尚不明确的问题。研究人员通过回顾性分析108例接受抗BCMA CAR T治疗的复发/难治性MM患者，并结合CT影像、流式细胞术、单细胞多组学测序等技术，评估了总脂肪组织、皮下脂肪组织、内脏脂肪组织和骨骼肌指数。结果发现，低皮下脂肪和肌肉减少症是预后不良的生物标志物，与较差的总体生存率、治疗反应减弱以及独特的免疫代谢特征相关。这项研究强调了通过常规影像技术量化身体成分，可以为CAR T细胞疗法的早期风险分层和个体化管理提供经济有效的策略。
在对抗血液系统恶性肿瘤的斗争中，嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法可谓是一颗耀眼的明星，它为复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者带来了新的希望。然而，就像任何精密武器一样，其效力在不同患者身上差异巨大。有些患者能获得长期缓解，而另一些则可能疗效不佳。临床医生和科学家们一直在寻找，除了疾病本身的分期、既往治疗线数、高危细胞遗传学等因素外，是否还有其他藏在暗处的“预言家”，能提前揭示治疗的成败？近年来，越来越多的目光投向了患者自身——我们的身体构成，即身体成分。在实体瘤免疫治疗中，良好的肌肉量和规律运动与更好的预后相关，暗示着身体状态、免疫功能与治疗效果之间可能存在神秘链接。但在多发性骨髓瘤的CAR T治疗领域，脂肪的分布（是皮下囤积还是堆积在内脏）和至关重要的肌肉量（肌肉减少症），究竟扮演着何种角色，仍然是一个巨大的未知数。这不仅是学术上的空白，也关乎如何为每位患者制定最个性化的管理策略。于是，一支研究团队在《HemaSphere》期刊上发表了一项研究，旨在揭示身体成分这个潜在的“生命密码”如何影响CAR T疗法的命运。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项大型真实世界研究。他们回顾性分析了来自德国莱比锡大学医院（University Hospital Leipzig, Germany）的108例接受商业化抗BCMA CAR T细胞产品（idecabtagene vicleucel [Ide-cel] 或 ciltacabtagene autoleucel [Cilta-cel]）治疗的RRMM患者。核心方法是多维度整合分析：
- 1.
影像学分析：利用CAR T治疗前的常规计算机断层扫描（CT）影像，量化第三腰椎（L3）水平的总脂肪组织、皮下脂肪组织、内脏脂肪组织和骨骼肌面积，以评估肌肉减少症。
- 2.
临床与生存分析：评估治疗反应、无进展生存期 和总生存期，并分析身体成分参数与这些临床结局的关联。
- 3.
免疫动力学分析：通过流式细胞术，在从白细胞单采到治疗后100天的多个时间点，动态监测CAR+T细胞、旁观者T细胞的数量和亚群变化，并检测可溶性BCMA水平。
- 4.
高分辨单细胞分析：对一部分患者在白细胞单采、治疗后晚期和极晚期时间点的外周血单个核细胞进行单细胞RNA测序 和T细胞受体测序，从转录组和克隆水平深入探究免疫微环境的变化。
结果：
肥胖和肌肉减少症在接受CAR T细胞治疗的RRMM患者中很常见
研究队列的中位年龄为64.3岁，中位身体质量指数为25.3 kg/m2。通过CT评估，分别有25%、27.8%、34.3%和30.6%的患者被归类为低总脂肪组织、低皮下脂肪组织、低内脏脂肪组织和肌肉减少症。基线分析表明，身体质量指数<25 kg/m2的患者，其总生存期显著差于身体质量指数更高的患者。研究发现，即使是在超重和肥胖的男性患者中也存在肌肉减少症，凸显了身体质量指数在反映身体成分方面的局限性。
脂肪组织分布和肌肉减少症对CAR T细胞输注后结局的影响
单变量分析显示，较高的皮下脂肪组织与改善的总生存期相关。当使用确定的临界值进行分析时，低总脂肪组织和低皮下脂肪组织均与显著缩短的总生存期相关，并且主要由低皮下脂肪组织驱动，而内脏脂肪组织无显著影响。在治疗反应方面，低总脂肪组织和低皮下脂肪组织值与较差的总体治疗反应相关，完全缓解患者的脂肪值最高，疾病进展患者最低。在多变量回归模型中，低皮下脂肪组织仍然是总生存期不良的独立预测因素。肌肉减少症（根据既定阈值定义）同样与显著降低的总生存期相关，但不影响无进展生存期或治疗反应。当结合肌肉减少症和脂肪参数进行分层时，肌肉减少+低皮下脂肪+低内脏脂肪的患者组显示出最差的总生存期。
肌肉减少症和低皮下脂肪组织与白细胞单采时旁观者T细胞水平降低相关
在机制探索层面，流式细胞术分析发现，在白细胞单采时，低总脂肪组织和低皮下脂肪组织的患者，其CD3+、CD8+和CD8+效应记忆T细胞计数显著降低。肌肉减少症患者也显示出类似的CD3+和CD8+T细胞减少模式。然而，CAR T细胞的体内扩增不受脂肪参数或肌肉减少症的影响。值得注意的是，在输注后第30天，低总脂肪组织和低皮下脂肪组织的患者可溶性BCMA水平更高，并且CAR T细胞计数与可溶性BCMA的比值（效应-靶标比）显著降低，表明肿瘤负荷清除不足。
肌肉减少症和脂肪消耗驱动T细胞转录重塑
单细胞分析进一步揭示了低皮下脂肪和肌肉减少症对免疫系统的深刻影响。在白细胞单采时，肌肉减少症和低皮下脂肪状态均与多个T细胞和B细胞亚群（特别是具有细胞毒潜能的亚群）的频率降低相关，而调节性T细胞和CD14+单核细胞增加。T细胞受体测序分析表明，肌肉减少症患者在白细胞单采时CD4+T细胞克隆性降低，在治疗后晚期CD8+T细胞克隆性也降低。在转录水平上，肌肉减少和低皮下脂肪患者的T细胞在CAR T输注后，表现出细胞毒性、干扰素和应激反应信号通路的广泛下调。相反，氧化磷酸化 通路在多个CD4+和CD8+T细胞亚群中显著上调，提示可能存在线粒体功能障碍。对CAR+T细胞本身的分析发现，来自肌肉减少症患者的CD4+CAR+细胞中，细胞毒性和细胞周期相关基因表达下调，而线粒体和核糖体基因上调。
结论与讨论：
这项研究首次系统性地评估了身体成分在抗BCMA CAR T治疗多发性骨髓瘤中的预后作用。研究结论明确指出，低皮下脂肪组织和肌肉减少症是预测不良总生存期和治疗反应的生物标志物。它们不仅与基线时旁观者T细胞数量减少和克隆多样性降低有关，还导致了CAR T治疗后独特的免疫代谢重编程，其特征是效应功能受损和氧化磷酸化活性增加。这些发现将身体成分与免疫功能和治疗反应直接联系起来。
其重要意义在于，通过常规CT成像量化身体成分，为CAR T细胞疗法的早期风险分层提供了一种简便、经济且易于临床推广的策略。识别出皮下脂肪减少和肌肉减少的高危患者，有助于临床医生提前进行更密切的监测和更积极的干预。未来，针对性的营养支持、体能锻炼或旨在改善免疫代谢状态的干预措施，可能成为优化这些患者CAR T治疗结局的新方向。这项研究填补了该领域的关键空白，并为迈向更精准、个体化的细胞免疫治疗管理迈出了重要一步。
