《Cell Death & Disease》：Disruption of metabolic licensing by JAK inhibitors constrains CD8 T cell activation and effector function
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JAK抑制剂广泛用于治疗自身免疫病，但伴随感染风险增加。为阐明其机制，研究人员探究了临床相关JAK抑制剂对CD8+T细胞代谢与功能的重编程作用。结果发现，JAK抑制剂解耦了T细胞的表型活化与代谢重编程，即使上调CD69/CD25的记忆T细胞也未能启动糖酵解，并伴随mTOR活性降低和p53信号增强，导致细胞因子与细胞毒分子产生减少。该研究从代谢与信号通路层面揭示了JAK抑制剂增加感染风险的机制，具有重要临床意义。
在自身免疫性疾病的治疗武器库中，Janus激酶抑制剂（JAK抑制剂，JAKis）已成为一类重要的口服靶向药物，为类风湿关节炎、银屑病等患者带来了新的希望。然而，伴随着疗效而来的，是一个令人困扰的“副作用”——接受JAK抑制剂治疗的患者发生严重感染的风险显著增加。我们的免疫系统如同一支精密的军队，而CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）则是其中直接杀伤被病毒或细菌感染的细胞、甚至癌细胞的“特种部队”。JAK抑制剂在抑制异常活跃的免疫攻击（治疗自身免疫病）的同时，是否也“误伤”了这支保护我们免受感染的精英部队？如果答案是肯定的，那么具体是如何“误伤”的？其背后的分子与细胞机制是什么？这一科学谜题，直接关系到数百万患者的用药安全，也成为了免疫代谢领域一个亟待解答的关键问题。
以往的研究多关注JAK抑制剂对细胞因子信号通路的影响，但对于它们如何影响CD8+T细胞在执行杀伤任务时所必需的“能量供应”系统——即细胞代谢重编程——却知之甚少。当Na?ve（初始）T细胞被抗原激活，分化为效应T细胞时，会发生剧烈的代谢转变，从主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）转为同时大量依赖糖酵解（Glycolysis）来快速产生能量和生物合成前体，以支持其增殖、产生细胞因子（如干扰素-γ, IFN-γ）和细胞毒分子（如颗粒酶B, Granzyme B）。这个过程受到包括mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）在内的关键信号通路精密调控。因此，一个核心假设浮出水面：JAK抑制剂是否会破坏CD8+T细胞活化所必需的代谢重编程，从而导致其功能受损？为了验证这一猜想，并深入揭示其机制，一个研究团队开展了系统性的探索，其成果最终发表在《Cell Death》杂志上。
研究人员综合运用了多种关键技术来回答上述问题。他们从健康供者体内分离出初始和记忆CD8+T细胞，在体外使用靶向JAK1、JAK1/2或JAK1/3的临床相关JAK抑制剂进行处理并激活。功能与代谢表型通过流式细胞术（Flow cytometry）和SCENITH（一种基于蛋白质翻译速率评估代谢依赖性的新技术）进行评估。细胞超微结构通过透射电子显微镜（Transmission electron microscopy, TEM）观察。全局性的基因表达变化通过RNA测序（RNA-seq）进行分析。此外，为了将发现推向临床，研究团队还获取了正在接受JAK抑制剂治疗的类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis）患者的CD8+T细胞进行离体（ex vivo）验证分析。
JAK抑制剂解耦CD8+T细胞的表型活化与代谢重编程
研究人员首先观察到，JAK抑制剂处理的CD8+T细胞，其经典的活化表面标志物CD69和CD25的上调受到抑制，同时细胞因子IFN-γ、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及细胞毒介质颗粒酶B的产生也显著减少。这表明JAK抑制剂确实损害了T细胞的功能性活化。然而，一个更惊人的发现是，即使在那些成功上调了CD69和CD25的记忆性CD8+T细胞中，关键的代谢重编程也未能启动。这些细胞表现出血糖转运蛋白1（GLUT1）表达和葡萄糖摄取能力下降，提示糖酵解途径受阻。
JAK抑制剂诱导CD8+T细胞代谢依赖性的转变
利用SCENITH技术进行的代谢谱分析证实了上述发现。JAK抑制剂处理的T细胞对葡萄糖的依赖性降低，同时转向更多地依赖线粒体代谢。但矛盾的是，这些细胞的线粒体膜电位却降低了，透射电镜甚至观察到了线粒体结构的异常。这表明，所谓的“线粒体依赖”可能是一种功能受损状态下的代偿或适应不良的表现，而非健康的能量产生方式。
JAK抑制剂扰乱关键的信号通路
为了探寻代谢紊乱的上游信号原因，研究人员进行了转录组和蛋白质组学分析。结果显示，JAK抑制剂处理导致 mTORC1（mTOR复合体1）信号通路活性降低，这是一条控制细胞生长、增殖和代谢的核心通路。同时，与细胞周期阻滞和应激反应相关的p53信号通路相关转录本则有所增加。这些变化共同描绘出一幅细胞生长受抑、处于代谢“许可”不足的应激状态的图景。
临床样本验证研究发现的转化意义
为了确认实验室发现的临床相关性，研究人员分析了来自接受JAK抑制剂治疗的类风湿关节炎患者的CD8+T细胞。离体实验结果表明，这些患者的T细胞同样表现出糖酵解能力受损、mTOR活性降低以及p53信号增强等特征。这有力地证明了，在JAK抑制剂治疗的病人体内，CD8+T细胞确实发生了类似的代谢与功能“瘫痪”。
综上所述，这项研究系统性地阐明了JAK抑制剂如何“瓦解”CD8+T细胞的抗感染防线。其核心结论在于，JAK抑制剂并不仅仅是抑制了炎症信号，更关键的是，它破坏了一个被称为“代谢许可”的关键过程。即使T细胞表面接收到了部分活化信号（如上调CD25），其内部驱动增殖、产生效应分子所必需的代谢引擎（特别是糖酵解）也无法获得启动许可，原因是上游的mTOR等关键生长信号通路被抑制，同时应激性p53通路被激活。这种“表型活化”与“代谢重编程”的解耦，最终导致CD8+T细胞变成功能不全的“纸老虎”，无法有效应对病原体入侵。
该研究的讨论部分强调了其重要的双重意义。在基础科学层面，它首次将JAK抑制剂的作用机制延伸至免疫代谢领域，揭示了JAK-STAT信号下游通过调控mTOR和p53来许可代谢重编程的新层面，深化了对T细胞活化机制的理解。在临床转化层面，这项研究为JAK抑制剂治疗中出现的感染风险增加提供了一个明确的机制性解释。它提示未来在开发新一代免疫抑制剂时，需要精细评估其对保护性免疫细胞代谢功能的影响。同时，这些发现也可能为预测感染风险、甚至寻找在抑制病理免疫的同时尽可能保留抗菌免疫功能的联合用药策略，提供了新的生物标志物和潜在的干预靶点。
