《MedComm》：Sulforaphane Synergizes With PD-1 Blockade Through Activating CD8+ T Cells in Non–Small Cell Lung Cancer: Preclinical and Clinical Investigations
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为了提升PD-1/PD-L1免疫疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效，研究人员开展了一项关于天然产物萝卜硫素（SFN）协同化疗与抗PD-1抗体治疗的研究。结果显示，在动物模型和临床患者中，SFN的加入能有效激活CD8+T细胞、抑制髓源性抑制细胞（MDSC），显著增强肿瘤抑制效果，并延长患者无进展生存期，这为NSCLC的联合免疫治疗提供了新的潜在策略。
免疫疗法，特别是针对程序性死亡受体1（PD-1）或其配体（PD-L1）的检查点抑制剂，已经彻底改变了多种癌症的治疗格局。然而，在非小细胞肺癌（NSCLC）这一全球发病率和死亡率均居高不下的癌种中，PD-1/PD-L1阻断疗法的效果却远未令人满意。许多患者对治疗无应答，或是在初始获益后产生耐药。化疗与免疫的联合使用虽已成为一线标准方案，但如何进一步提升疗效、让更多患者获益，依然是临床上面临的巨大挑战。那么，能否找到一种“增效剂”，来激活患者自身的抗肿瘤免疫，从而协同PD-1抑制剂更好地攻击肿瘤呢？研究者们将目光投向了“食源性”的天然化合物。萝卜，一种常见的蔬菜，其提取物萝卜硫素（Sulforaphane, SFN）近年来因其抗癌和免疫调节潜力而备受关注。它能否成为破解NSCLC免疫治疗瓶颈的那把关键钥匙？
为了回答这个问题，由J. Li、J. Liu等人领导的研究团队在《MedComm》期刊上发表了一项综合研究。他们通过严谨的临床前实验和临床试验，系统地评估了SFN与抗PD-1抗体及化疗联用对NSCLC的治疗效果及其潜在机制。这项研究不仅是探索“食疗”分子如何精准调控肿瘤免疫微环境（Tumor Microenvironment, TME）的典范，也为开发新型、安全的免疫治疗联合方案提供了令人鼓舞的临床证据。
研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：首先，在动物实验中构建了小鼠Lewis肺癌（LLC）的皮下移植瘤和肺转移瘤模型，通过体内活体成像（BLI）、肿瘤体积测量和流式细胞术评估不同治疗方案的抗肿瘤效果及免疫细胞变化。其次，在临床研究中，进行了一项前瞻性观察性试验，入组了经病理确诊的非小细胞肺癌患者，比较了“SFN+抗PD-1抗体+化疗”三联疗法与“抗PD-1抗体+化疗”标准疗法的疗效与安全性，并对患者血液样本进行长链非编码RNA测序和流式细胞术分析。最后，利用成像质谱流式技术对治疗前后患者的肿瘤组织样本进行高维度的空间单细胞表型分析，以解析肿瘤微环境中细胞组成的空间分布和相互作用变化。
研究结果如下：
2.1 SFN增强荷瘤小鼠对抗PD-1抗体的免疫应答
在小鼠模型中，单纯使用抗PD-1抗体或多西他赛（DTX）化疗对肿瘤生长的抑制效果有限，且未能有效提升肿瘤内CD8+T细胞的比例和功能。然而，当加入SFN后，联合治疗组（特别是SFN+抗PD-1抗体+DTX三药联合）表现出最强的肿瘤抑制效果。流式细胞术分析证实，SFN的加入显著增加了肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，降低了其表面PD-1的表达，并增强了其分泌肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ等效应因子的能力。在肺转移模型中，三药联合也表现出显著的协同抗肿瘤作用，甚至产生了部分完全缓解。
2.2 SFN提高抗PD-1疗法联合化疗在NSCLC患者中的抗肿瘤效果
临床研究结果显示，在倾向性评分匹配后，接受SFN联合治疗（实验组）的患者，其客观缓解率（86.7% vs. 60.0%）和疾病控制率（100% vs. 93.3%）均显著高于对照组。更重要的是，实验组患者的中位无进展生存期延长至19个月，是对照组的两倍，中位总生存期也更优。安全性分析表明，加入SFN并未显著增加新的严重不良事件，主要不良事件谱与已知的免疫化疗毒性一致。
2.3 SFN治疗增强外周抗肿瘤免疫应答
通过对患者治疗前后外周血单核细胞的测序和流式分析发现，治疗前两组患者的免疫状态基线存在差异。治疗后，对照组中与抗肿瘤反应相关的通路（如T细胞趋化）下调，而实验组在SFN治疗后，与抗肿瘤免疫相关的通路（如I型干扰素信号通路）得到富集。流式结果直接证实，SFN治疗显著提高了患者外周血中功能性CD8+T细胞的比例，同时降低了免疫抑制性的调节性T细胞和髓源性抑制细胞的比例。
2.4 基于空间分辨单细胞表型分析，SFN治疗增强肿瘤部位的抗肿瘤反应
利用成像质谱流式这种前沿技术，研究人员在单细胞和空间层面解析了肿瘤组织。分析显示，SFN治疗后，肿瘤组织中上皮细胞和增殖细胞的比例降低，而CD8+T细胞、CD4+T细胞和自然杀伤细胞的比例增加。更重要的是，这些免疫细胞的功能标志物（如颗粒酶B、Ki67）表达上调，而免疫抑制细胞上的PD-L1表达下调。这表明SFN重塑了肿瘤微环境，使其从“免疫抑制”状态转向“免疫激活”状态。
2.5 SFN治疗抑制成纤维细胞功能并增强肿瘤微环境中的免疫细胞相互作用
肿瘤相关成纤维细胞是构成免疫抑制微环境的重要帮凶。研究发现，SFN治疗显著降低了肿瘤组织中成纤维细胞的标志物α-SMA、胶原蛋白I以及其表面的PD-L1表达，同时减少了血管标志物CD31的表达。空间互作分析进一步揭示，SFN治疗后，CD8+T细胞等效应免疫细胞与肿瘤细胞之间的距离更近，且免疫细胞间的正向相互作用网络得到加强，而免疫抑制细胞间的关联被削弱。
2.6 SFN导致肺部肿瘤的假性进展
在实验组中，有两名患者分别在治疗15个月和第四个周期后出现了肺部新发病灶。令人惊讶的是，活检病理显示这些新病灶是炎症性坏死，而非真正的肿瘤进展。在继续原方案治疗后，病灶显著缩小。这种现象被称为假性进展，通常与大量免疫细胞浸润和激活相关，提示强烈的免疫反应。这两名患者的长生存期也印证了这一点。
结论与讨论部分对上述发现进行了总结和延伸。本研究表明，从西兰花种子中提取的SFN，能够作为一种有效的免疫增敏剂，与PD-1阻断剂和化疗产生协同作用。其核心机制在于：激活并增强CD8+T细胞的肿瘤杀伤功能，同时清除或抑制髓源性抑制细胞等免疫抑制性细胞群体，从而重塑肿瘤免疫微环境，使其对PD-1抑制剂更为敏感。 临床数据有力支持了这一协同效应，显著提升了患者的治疗反应率和生存期。
这项研究的重要意义在于：第一，它将一种具有悠久食用历史、安全性高的天然产物与前沿的癌症免疫治疗相结合，为开发“老药新用”或“食药协同”的肿瘤治疗策略开辟了新路径。第二，研究通过从动物模型到临床试验，从外周血到肿瘤组织，从批量分析到空间单细胞技术的多层次、多维度证据链，全面阐明了SFN的免疫调节机制，为后续研究提供了坚实的理论基础。第三，研究观察到由SFN联合治疗引发的、发生时间较晚的假性进展现象，提示临床医生在面对此类联合治疗方案时，需更加谨慎地评估影像学上的“进展”，避免过早终止有效的治疗。尽管研究存在如SFN治疗周期固定、样本量有限等局限性，但其结果无疑充满希望。总之，该研究不仅证实了SFN在NSCLC免疫联合治疗中的巨大潜力，也强调了通过调节机体免疫系统来增强现有疗法疗效的战略价值，为攻克NSCLC的免疫治疗耐药难题提供了一种新颖、有前景的解决方案。
