《Neuropharmacology》：Agomelatine Alleviates Depressive-Like Behaviors in Mice by Promoting Mitophagy in Parvalbumin-Expressing Neurons of the Hippocampal Ventral Dentate Gyrus
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抑郁症小鼠模型显示阿戈美拉汀通过促进海马vDG区PV神经元线粒体自噬改善抑郁样行为，机制涉及抑制氧化应激和神经炎症，其效果优于氟西汀。
叶素红|徐巧璐|鲍玲|阿扎尔·巴德里·侯赛因|卢青琳|袁霞|纳什瓦·阿明|方马荣
中国金华市第二医院神经病学与精神病学系，金华321004
摘要
背景
重度抑郁症（MDD）的发病率很高，但部分患者对传统治疗反应不佳。线粒体功能障碍、线粒体自噬受损以及海马区表达小清蛋白（PV）的神经元缺陷与MDD的发病机制有关，而阿戈美拉汀的抗抑郁机制涉及这些因素的具体机制仍不清楚。
目的
本研究旨在探讨阿戈美拉汀是否通过促进海马腹侧齿状回（vDG）中PV神经元的线粒体自噬来缓解抑郁样行为。
方法
雄性C57BL/6J和Pvalb-cre::Ai14小鼠被暴露于慢性不可预测的轻度应激（CUMS）以建立抑郁模型。实验组包括对照组、CUMS组、CUMS+氟西汀（FLX）组、CUMS+阿戈美拉汀（AGO）组、CUMS+阿戈美拉汀+3-甲基腺嘌呤（自噬抑制剂）组、CUMS+阿戈美拉汀+雷帕霉素（一种以细胞类型依赖的方式间接促进自噬的mTORC1抑制剂）组，以及CUMS+靶向vDG的AAV-Beclin1过表达（oeBeclin1）±AGO组。进行了行为测试（TST、FST、SPT、OFT、SIT）和分子/形态学分析（Western blotting、免疫荧光、RT-qPCR、DHE染色、TEM、高尔基体染色）。
结果
CUMS引发了抑郁样行为并降低了PV神经元的密度。阿戈美拉汀的效果不亚于氟西汀。从机制上讲，它上调了与自噬相关的蛋白质（Beclin1、ATG5、LC3II/I），同时下调了p62。oeBeclin1与阿戈美拉汀联合使用后，改善了线粒体形态，减少了活性氧（ROS），并抑制了神经炎症。
结论
总之，阿戈美拉汀通过促进海马vDG中PV神经元的线粒体自噬来缓解CUMS引起的抑郁样行为，从而减轻了线粒体损伤和神经炎症。这揭示了其抗抑郁作用的新机制，并强调了靶向线粒体自噬激活作为治疗MDD的有前景策略。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，其特征是持续的低情绪、快感缺失和社会退缩，影响着全球数百万人（Kessler等人，2003年；Tian等人，2025年）。尽管有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等抗抑郁药可用，但仍有约30%的患者对治疗无反应，这表明需要探索新的治疗靶点和机制（Del Casale等人，2019年）。表达小清蛋白（PV）的中间神经元在调节海马神经回路稳态和情绪处理中起着关键作用。我们之前的研究（Chen等人，2022年）表明，抑郁小鼠的海马腹侧齿状回（vDG）中PV神经元密度显著降低，而针对性地敲低vDG PV神经元会引发抑郁样行为。这表明恢复PV神经元功能可能是一种有效的抗抑郁治疗策略。
阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，已被批准用于临床，它是褪黑素MT1/MT2受体的双重激动剂和5-HT2C受体的拮抗剂，这使其不同于传统的抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）（Li等人，2024年）。与主要调节单胺类神经递质再摄取的SSRIs不同，阿戈美拉汀通过改善昼夜节律障碍、调节突触可塑性和抑制神经炎症来发挥抗抑郁作用，并且在临床应用中具有起效快和副作用少的优势（Norman等人，2019年）。然而，其临床疗效在某些患者中仍有限，其背后的分子和细胞机制尚未完全阐明，这是扩大其临床应用和开发靶向联合疗法的关键。
线粒体功能障碍是MDD的另一个特征。受损的线粒体会释放线粒体DNA（mtDNA）和活性氧（ROS），激活NLRP3炎性小体和NF-κB信号通路，引发持续的神经炎症（Islam，2017年）。线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体的自噬形式，对维持线粒体质量至关重要。线粒体自噬受损会导致功能失调的线粒体积累，加剧神经炎症，从而促进MDD的发病机制（Ulecia-Morón等人，2025年）。
我们假设阿戈美拉汀通过促进海马vDG中PV神经元的线粒体自噬来缓解抑郁样行为，从而减轻线粒体损伤和神经炎症。本研究使用慢性不可预测的轻度应激（CUMS）小鼠、自噬调节剂和AAV介导的Beclin1过表达来验证这一假设。
实验动物
品系和来源：C57BL/6J小鼠购自杭州Enlighten the Truth实验室动物技术有限公司。Pvalb-cre（IMSR_JAX: 008069）和Ai14（IMSR_JAX: 007908）小鼠来自Jackson实验室。
本研究中仅使用雄性小鼠，因为重度抑郁症（MDD）的发病机制存在明显的性别差异，且雄性小鼠对CUMS的反应稳定，个体间变异性低，这是经典的实验设置。
CUMS引发抑郁样行为并降低PV神经元密度，阿戈美拉汀可逆转这些变化
实验流程如图1A所示，雄性C57BL/6J小鼠接受了21天的CUMS处理，并同时给予相应药物（对照组、CUMS组、CUMS+氟西汀组、CUMS+阿戈美拉汀组）。
讨论
我们的研究揭示了阿戈美拉汀发挥抗抑郁作用的新机制：通过促进海马腹侧齿状回（vDG）中表达小清蛋白（PV）的神经元的线粒体自噬，减轻线粒体功能障碍、神经炎症及随之而来的抑郁样行为。为了将这些发现置于更广泛的背景下，我们整合了现有文献的见解，并强调了该研究对重度抑郁症（MDD）研究的贡献。
局限性与未来方向
尽管有这些发现，我们的研究仍存在一些局限性。首先，分子和形态学实验的样本量（每组n=3）相对较小，尽管这种样本量在类似的临床前研究中被广泛使用（引用相关NCS研究），并且增加了技术重复实验以确保数据可靠性，但统计功效仍然有限；未来的研究将增加样本量并计算置信区间以进一步验证结果。其次，我们
作者贡献声明
方马荣：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源提供。叶素红：撰写 – 初稿撰写、资金获取、数据管理、概念构思。鲍玲：正式分析。徐巧璐：撰写 – 初稿撰写、数据可视化、实验设计。卢青琳：实验设计。阿扎尔·巴德里·侯赛因：数据验证、正式分析。纳什瓦·阿明：撰写 – 审稿与编辑、数据验证。袁霞：数据管理
利益冲突声明
本文作者均无任何可能影响本研究结果的利益冲突。
数据可用性
本研究中使用和/或分析的数据集可向相应作者索取。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了金华市重点科技项目（项目编号：2023-3-073）、金华市科技项目（项目编号：2024-4-152）以及浙江省康复医学协会科学研究专项基金（项目编号：ZKKY2024001）的支持。
