盐酸氢化喜德酮（YL-0919）在帕金森病中的新作用机制：通过靶向Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4轴抑制神经元铁死亡

《Neuropharmacology》：Novel mechanism of hypidone hydrochloride (YL-0919) in Parkinson's disease: inhibiting neuronal ferroptosis by targeting the Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4 axis

抗抑郁药HL-0919通过抑制Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4轴的 ferroptosis 发挥帕金森病神经保护作用。摘要：研究证实HL-0919可改善MPTP诱导的帕金森小鼠模型症状，减少炎症反应和神经元损伤，其机制涉及抑制ACSL4介导的铁依赖性细胞死亡。

　　

黄梦颖|刘彦敏|孙继祥|杜春晓|陈俊瑞|卢佳文|李戈|王志定|张俊|李云峰|李旭祥|韩根成

中国河南大学医学院细胞与分子免疫学重点实验室抗体药物工程联合国家实验室，开封475000

摘要

越来越多的证据表明抗抑郁药具有神经保护和抗炎作用。盐酸希普酮（YL-0919）是一种新型抗抑郁药，目前正处于二期临床试验阶段，具有抗抑郁、抗焦虑和增强认知的功能，但其对帕金森病（PD）相关神经元损伤的潜在作用尚未得到研究。在本研究中，我们探讨了YL-0919对MPTP诱导的PD小鼠模型和MPP⁺诱导的神经元损伤模型的影响。结果表明，YL-0919能够改善PD的病理表现，表现为症状减轻、炎症反应减弱、神经元损伤减少以及运动功能障碍改善。此外，YL-0919通过降低Fe²⁺染色、细胞内ROS水平、脂质过氧化水平和线粒体膜电位，减少了MPP⁺诱导的SH-SY5Y和PC12细胞中的铁死亡（ferroptosis）。从机制上讲，YL-0919通过调节Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4轴来抑制神经元铁死亡，从而缓解神经损伤。这些发现揭示了YL-0919在PD中的新型神经保护机制，强调了Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4轴作为通过抑制铁死亡来缓解PD症状的有希望的治疗靶点。

引言

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质（SN）致密部（SNpc）中的多巴胺能神经元逐渐丧失，同时伴有路易小体（α-突触核蛋白聚集）的积累和纹状体多巴胺的减少（Tanner和Ostrem，2024；Yao等人，2018；Yao等人，2025）。临床上，该疾病表现为运动症状（静止性震颤、运动迟缓、僵硬）和非运动症状（睡眠障碍、认知衰退、抑郁），这些症状严重影响了患者的生活质量和护理者的负担（Ryan等人，2023；Yao等人，2023）。尽管经过数十年的研究，多巴胺能神经元退化的病理机制仍未完全明了，目前的治疗策略主要是对症治疗。左旋多巴和多巴胺激动剂虽然能暂时缓解运动缺陷，但无法阻止或逆转疾病进展，长期使用还会引发并发症如运动障碍（Soileau等人，2022）。这一治疗空白凸显了寻找新的疾病修饰靶点和治疗药物的迫切需求。

近年来，关于PD发病机制的研究揭示了多种导致多巴胺能神经元退化的因素，包括氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白质聚集。其中，铁死亡（一种依赖铁的调节性细胞死亡形式）被认为是PD神经退行的关键驱动因素（Mahoney-Sánchez等人，2021；Wang等人，2022）。铁死亡的特点是由多不饱和脂肪酸（PUFAs）衍生的致命脂质过氧化物积累所引发，这种过程由铁过载和谷胱甘肽耗竭触发（Zheng和Conrad，2025）。多巴胺能神经元特别容易发生铁死亡，因为它们具有较高的代谢需求、通过多巴胺代谢产生ROS，并且富含PUFAs，这使得它们对铁诱导的氧化应激高度敏感（Bouchaoui等人，2023；Ding等人，2023b）。越来越多的研究表明，PD患者或疾病模型中的脂质过氧化增加、铁水平升高和谷胱甘肽水平下降支持了铁死亡在PD发病机制中的作用（Costa等人，2023；Han等人，2024；Jiménez-Jiménez等人，2021；Niu等人，2024）。此外，许多研究也在探索抑制铁死亡对疾病进展的影响（Ryan等人，2023）。综上所述，抑制铁死亡被认为是一种保护多巴胺能神经元和减缓PD进展的有希望的策略。

铁死亡的过程受到调控脂质代谢和氧化还原平衡的酶网络的严格调控，其中酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）被认为是一个关键的分子开关。ACSL4催化游离PUFAs转化为PUFA-CoA酯，这些酯随后被整合到膜磷脂中，成为脂质过氧化的底物（Wang等人，2025b）。基因或药物抑制ACSL4可以降低含PUFA的磷脂水平，从而限制脂质过氧化的积累并赋予细胞铁死亡抗性（Castillo等人，2021；Dai等人，2023；Sun等人，2024）。在PD背景下，最近的一项研究表明，PD患者和动物模型中SNpc的ACSL4上调与脂质过氧化增加和多巴胺能神经元丢失有关（Tang等人，2023）。这表明ACSL4可能是连接铁稳态失调、脂质代谢和铁死亡的关键节点，使其成为治疗神经退行性疾病的有吸引力的靶点。

重新利用现有药物治疗神经退行性疾病是一种成本效益高且效率高的策略，可以加速临床转化。新兴证据表明，抗抑郁药除了缓解情绪症状外，还可能通过调节神经炎症或氧化应激在PD中发挥神经保护作用（Shadfar等人，2018）。盐酸希普酮（YL-0919）是一种新型抗抑郁药，目前正处于二期临床试验阶段，具有快速起效的抗抑郁效果。先前的研究表明，连续三天给予YL-0919可以有效逆转脑膜炎小鼠的神经炎症和神经元损伤，并改善其行为和认知功能（Gao等人，2024）。然而，YL-0919是否能够改善PD相关的神经退行性变化（如运动缺陷和认知功能障碍）仍有待研究。

鉴于目前缺乏能够改变PD病程的疗法，铁死亡在多巴胺能神经元死亡中的核心作用，以及ACSL4作为铁死亡调控中心的新兴重要性，本研究旨在系统地探讨YL-0919在PD中的神经保护作用及其潜在机制。我们发现，YL-0919通过靶向Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4-铁死亡轴来减轻PD相关的神经退行性变化，为将YL-0919重新用于PD治疗提供了临床前证据，并强调了ACSL4作为基于铁死亡的神经保护靶点的可行性。

部分内容摘要

细胞培养和药物治疗

SH-SY5Y和PC12细胞来自ATCC（美国），在添加了10%胎牛血清（Gibco，美国）、100 U/mL青霉素（HY-N7139；MedChemExpress）和100 μg/mL链霉素（HY-B1906；MedChemExpress）的Dulbecco改良Eagle培养基（Gibco，美国）中培养，培养条件为37°C和5% CO₂湿润环境。根据实验需求，SH-SY5Y和PC12细胞被暴露于MPP⁺中，有时会添加YL-0919、PI3K-AKT激动剂（盐酸瓦西辛）或PI3K-AKT抑制剂

YL-0919缓解了MPTP诱导的PD小鼠的症状和多巴胺能神经元损伤

我们的先前研究已经证实抗抑郁药YL-0919（其结构见图1A）具有抗炎和神经保护作用（Bai等人，2025；Gao等人，2024）。然而，其在PD中的作用尚不清楚。我们使用了不同剂量的YL-0919，并通过两种方式验证了其干预效果：预防（在MPTP给药前半小时注射YL-0919）和治疗（在MPTP给药后半小时注射YL-0919

讨论

在本研究中，我们证明抗抑郁药YL-0919在PD小鼠模型中通过缓解运动功能障碍、减少神经炎症和挽救多巴胺能神经元丢失来发挥神经保护作用。其机制是通过负调节PI3K-AKT轴来抑制ACSL4介导的铁死亡。这些发现不仅表明YL-0919是一种有前景的PD疾病修饰剂，还提示PI3K-AKT-ACSL4通路是一个新的治疗途径

结论

总之，我们的研究确定YL-0919是一种新型的PD神经保护剂，它通过Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4轴抑制铁死亡来发挥作用。这些发现强调了铁死亡在多巴胺能神经元损伤中的关键作用，指出了ACSL4作为这一过程的关键调节因子，并突显了重新利用抗抑郁药治疗PD的潜力。通过靶向Sigma1R-PI3K-AKT-ACSL4轴，YL-0919成为一种有希望的疾病修饰治疗候选药物

作者贡献声明

刘彦敏：数据可视化、方法学指导、数据管理。孙继祥：数据验证、方法学指导、数据管理。李旭祥：撰写-审稿与编辑、初稿撰写、方法学指导、资源协调、项目管理、资金获取、正式数据分析、概念构思。黄梦颖：初稿撰写、数据可视化、数据验证、方法学研究、数据分析。卢佳文：数据验证、方法学研究、数据分析。

未引用的参考文献

Su等人，2015；Weintraub等人，2022。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

数据可用性

本研究生成或分析的所有数据均可在发表的文章中找到。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（编号82301992、82171753和82371776）、病原体与生物安全国家重点实验室（编号SKLPBS2430）以及脑科学与类脑智能技术—国家科技重大专项（编号2021ZD0201600）的支持。