《Neuropharmacology》：The impact of prebiotic supplementation in a triple-hit rat model of schizophrenia
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针对三打击精神分裂症模型（Wisket rat）存在的认知缺陷与应激敏感性增高难题，研究团队开展B-GOS益生元（galactooligosaccharide）与氯氮平（CLO）单/联合治疗对行为表型、肠道菌群及胃肠平滑肌肌电活动的影响研究。结果显示B-GOS单药显著改善认知相关参数，联合治疗对应激反应缓解最显著，且菌群变化与行为指标强关联，为肠-脑轴靶向治疗提供新证据。
精神分裂症作为一种严重的神经精神疾病，其核心症状不仅包括幻觉、妄想等阳性表现，更以难以逆转的认知缺陷（如工作记忆下降、动机缺乏）和对压力的过度敏感为特征——这些非阳性症状往往导致患者社会功能丧失，却长期缺乏有效的治疗手段。传统抗精神病药物如氯氮平（CLO）虽能控制阳性症状，但对认知改善效果有限，甚至可能因代谢副作用加重病情。与此同时，科学界逐渐意识到，肠道与大脑之间存在着一张复杂的“通信网络”——肠-脑轴（gut-brain axis）：肠道菌群通过分泌短链脂肪酸（SCFAs）、调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和免疫系统，直接影响大脑发育与行为；而精神压力、药物又会反过来改变菌群组成，形成恶性循环。近年来，“菌群靶向治疗”成为研究热点：益生菌、益生元能否通过修复肠-脑轴，为精神分裂症带来新的治疗希望？
针对这一科学问题，来自匈牙利塞格德大学的研究团队，以更具临床转化价值的“三打击精神分裂症大鼠模型（Wisket rat）”为对象，首次探索了B-GOS益生元（一种半乳寡糖，可促进双歧杆菌等有益菌增殖）单独或与CLO联合治疗的效果。他们通过行为学测试、胃肠平滑肌肌电图（SMEMG）、16S rRNA测序等技术，揭示了益生元对认知和应激的改善作用及其与肠道菌群的关联。这项研究成果最终发表在《Neuropharmacology》杂志上。
研究主要采用以下关键技术方法：以雄性Wistar大鼠（对照组）和三打击Wisket模型大鼠（结合断奶后隔离饲养、氯胺酮处理、选择性育种构建）为研究对象，设置CLO腹腔注射、B-GOS饮水给药、联合治疗及 vehicle 组；通过食物奖励的Ambitus测试评估认知相关行为（包括遗漏错误、动机指数、工作记忆指数）；采用皮下电极记录胃肠平滑肌肌电活动（SMEMG），分析基础状态与束缚应激下的功率谱密度最大值（PsDmax）变化；收集粪便样本进行16S rRNA基因测序分析菌群组成，并通过Spearman相关性分析关联菌群与行为参数。
3.1. 三打击模型大鼠的精神分裂症样行为改变
研究首先验证了Wisket模型的有效性：预处理Ambitus测试显示，Wisket大鼠的探索行为（无论诱饵箱还是非诱饵箱）、动机指数、工作记忆均显著低于对照组，且遗漏错误率更高，符合精神分裂症的核心行为表型；各治疗组在分组前无差异，确保了后续结果的可靠性。
3.2. 体重增长与B-GOS摄入量
体重增长方面，Wisket模型中CLO单药组体重增幅（9.68±0.72%）显著高于vehicle组（4.19±0.95%）和联合组（5.53±0.85%），提示CLO可能存在代谢副作用。液体摄入上，对照组平均液体摄入量（49.70±1.58 mL/bw kg/天）显著高于Wisket模型（37.65±1.89 mL/bw kg/天）；B-GOS单药时，Wisket组摄入量（562.50±35.66 mg/bw kg/天）低于对照组（785.00±37.69 mg/bw kg/天），但联合治疗时两组无差异。
3.3. B-GOS治疗在改善精神分裂症相关行为缺陷上优于CLO
3.3.1. 探索行为
重复测量ANOVA显示，Wisket大鼠的探索行为显著低于对照组（无论诱饵箱还是非诱饵箱），且始终未达对照水平。Post hoc分析表明，对照组中CLO或B-GOS单药比vehicle和联合组改善更明显，而Wisket模型中B-GOS单药有轻微改善。
3.3.2. 遗漏错误
Wisket大鼠的遗漏错误率显著高于对照组（反映无法有效摄取奖励）。所有治疗组均比vehicle组改善，其中B-GOS和联合治疗使对照组与Wisket组的差异从第3次测试后消失。
3.3.3. 动机指数
动机指数（预测认知表现的指标）在Wisket模型中显著降低。对照组中B-GOS单药的改善效果最显著，Wisket模型中各治疗组均有延迟改善（B-GOS单药趋势更明显），但未恢复至对照水平。
3.3.4. 工作记忆
Wisket模型的工作记忆指数（短期记忆指标）显著低于对照组。治疗后，CLO和B-GOS单药组随练习改善，除CLO组外，其他治疗组使对照与Wisket组的差异消失。
3.4. 体内SMEMG结果
3.4.1. 基础肌电活动与精神分裂症相关的应激反应
vehicle组间基础PsDmax（反映平滑肌收缩强度）无差异；束缚应激后，对照组和Wisket组的胃、小肠PsDmax均显著升高，Wisket组盲肠PsDmax也升高——且Wisket组胃、盲肠的应激PsDmax显著高于对照组，说明模型大鼠应激敏感性更高。
3.4.2. 药物治疗对基础肌电活动的影响
各治疗组的基础PsDmax有降低趋势，其中CLO处理的对照组（胃、盲肠）和联合治疗的Wisket组（胃、盲肠）达到显著水平。
3.4.3. 药物治疗对应激反应的影响
应激后，各治疗组的胃、盲肠PsDmax仍高于基础值，但vehicle组间的应激差异（Wisket>对照）被所有治疗消除；联合治疗的Wisket组PsDmax显著低于vehicle组，提示联合治疗效果更优。
3.5. 药物治疗对粪便菌群的改变
qRT-PCR显示总菌量无组间差异，因此采用相对丰度分析。β多样性（PERMANOVA）显示模型和处理均影响菌群结构（p<0.05）。Wisket模型vehicle组的特征是：乳酸杆菌科、芽孢杆菌科、双歧杆菌科等有益菌属相对丰度降低，厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）比值降低（1.3±0.15 vs 对照1.6±0.18），而Erysipelotrichaceae-UCG-003丰度升高。
治疗后，CLO或B-GOS均能改善Wisket模型的菌群失调：恢复链球菌属、葡萄球菌属、乳杆菌科等有益菌的丰度，提高Firmicutes/Bacteroidetes比值（CLO组1.6±0.05、B-GOS组1.6±0.12、联合组1.5±0.11）。但联合治疗的效果弱于单药，提示两者可能相互拮抗。
3.6. 相关性分析
将后处理Ambitus测试的session5-6行为参数（平均）与菌群关联，发现多个分类单元与行为相关。菌群-行为网络显示，动机指数和工作记忆与双歧杆菌属、乳杆菌属、Limosilactobacillus呈正相关，与Erysipelotrichaceae-UCG-003、Marvinbryantia呈负相关。其中动机指数的节点度最高（35），说明其与菌群的关联最强。
研究结论与讨论部分强调：这是首项在三打击精神分裂症模型中探索B-GOS益生元的研究，结果显示B-GOS单药对认知缺陷的改善效果优于CLO，而联合治疗对应激反应的缓解最显著；两种治疗均能通过调节肠道菌群（如恢复有益菌、降低促炎菌丰度）改善行为，但联合治疗可能因机制拮抗导致效果减弱。此外，研究证实了Wisket模型的高应激敏感性，且这种表型与菌群变化（如Erysipelotrichaceae-UCG-003升高）密切相关。
这项研究的重要意义在于：首次在三打击模型中验证了B-GOS的疗效，为精神分裂症的“肠-脑轴靶向治疗”提供了 preclinical 证据；同时揭示了CLO与益生元的相互作用，提示临床联合用药需谨慎；更重要的是，它将认知缺陷、应激敏感性与肠道菌群直接关联，为理解精神分裂症的病理机制提供了新的视角——未来或许可以通过调节肠道菌群，为那些对传统药物反应不佳的患者带来新的希望。
