难治性癫痫患者中cenobamate的药代动力学变异性及其复杂的双向相互作用

《Epilepsia》：Pharmacokinetic variability and complex two-way interactions with cenobamate in patients with refractory epilepsy

新型抗癫痫药Cenobamate（CNB）在难治性癫痫多药治疗中的药代动力学变异及药物相互作用研究，纳入258例患者672次CNB浓度监测，发现强诱导/抑制酶类及多种共用药显著影响CNB代谢动力学参数，需定期TDM监测。

　　

摘要

研究目的

Cenobamate（CNB）是一种新型抗癫痫药物，用于难治性癫痫成年患者的辅助治疗。本研究的目的是探讨CNB的药代动力学变异性及其与其他抗癫痫药物（ASMs）的相互作用程度。

研究方法

在这项观察性治疗药物监测（TDM）研究中，我们纳入了奥斯陆大学医院国家癫痫中心临床药理学部门2022年至2025年间所有血清中CNB浓度以及同时使用其他抗癫痫药物的患者的数据。

研究结果

共纳入258名患者的数据，记录了672次血清CNB浓度测量结果（每位患者平均1-7次测量；56%为女性；中位年龄36岁，范围11-77岁）。平均每日剂量和最近一次测量的血清浓度分别为164毫克/天（范围12.5-400毫克/天，标准差88.6毫克/天）和53.7微摩尔/升（范围5-186微摩尔/升，标准差34.8微摩尔/升）。个体内CNB浓度/剂量（C/D）比值的变异范围为6%至33%（变异系数为18%）；患者间变异系数高达34倍。同时使用的其他药物是影响CNB药代动力学的重要因素，但这种影响具有多样性。与中性抗癫痫药物相比，强效酶诱导剂（C/D比值降低9%）和酶抑制剂（C/D比值升高14%）对平均C/D比值有显著影响（p<0.05）。共使用了24种抗癫痫药物（每位患者平均使用1-6种，标准差0.94种）；其中最常用的是氯巴 Zam（clobazam）、拉莫三嗪（lamotrigine）和丙戊酸（valproate）。开始使用CNB后，去甲基氯巴 Zam（desmethylclobazam）的平均C/D比值显著升高（分别升高233%和344%，n=57），苯巴比妥（phenobarbital）也有所升高（升高36%，n=15），而拉莫三嗪（lamotrigine）和卡马西平（carbamazepine）的C/D比值则显著降低（分别降低28%和26%，n=57，p<0.05）。对于大多数其他抗癫痫药物，个体间的C/D比值变化难以预测。

研究意义

本研究揭示了CNB在多药治疗中的复杂且不可预测的相互作用机制，以及难治性癫痫患者中明显的药代动力学变异性，强调了治疗药物监测（TDM）的必要性。

利益冲突声明

C.J.L.从Angelini、Eisai、Jazz Pharmaceuticals和UCB公司获得了演讲费用；同时从Angelini、Jazz Pharmaceuticals和Roche Diagnostics公司获得了科学顾问委员会的报酬。T.S.也从上述公司获得了演讲费用。其他作者与本文无关的利益冲突或财务披露情况均不存在。我们确认已阅读该期刊关于伦理出版相关规定的声明，并确认本研究符合这些规定。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不会公开。