《Pathology - Research and Practice》：Targeting multiple regulated cell death pathways in acute pancreatitis: The multi-target potential of natural products from Traditional Chinese Medicine
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这篇综述聚焦急性胰腺炎(AP)这一临床挑战，系统阐述了调节性细胞死亡(RCD)，包括凋亡、自噬、焦亡、坏死性凋亡和铁死亡，在AP进展中的核心作用。文章重点探讨了源自传统中药(TCM)的天然产物(NPs)，如大黄素、黄芩苷、蟛蜞菊内酯等，通过精准调控上述RCD通路以缓解胰腺损伤的多靶点药理机制，为开发基于疾病机制的AP疗法提供了新的见解和理论依据。
急性胰腺炎(AP)是一种常见且危急的胃肠道疾病，具有较高的发病率和死亡率，然而当前的治疗选择仍然有限。近年来的研究进展揭示了调节性细胞死亡(RCD)——包括细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡——作为胰腺腺泡细胞损伤及随之而来的AP炎症级联反应的关键驱动因素的核心作用。因此，靶向RCD已成为一种有前景的治疗策略。源自传统中药(TCM)的天然产物因其多靶点能力、高效能和良好的安全性，成为了潜在治疗药物的丰富来源。
凋亡在AP中的作用与中药天然产物的调控
凋亡是首个被描述的RCD形式，是一种caspase依赖的过程，对维持细胞稳态至关重要。在AP中，腺泡细胞损伤是关键的起始事件，其特征是胰蛋白酶原的提前细胞内激活、消化酶释放以及随后的胰腺自身消化。证据表明，腺泡细胞凋亡在AP中起着核心的保护作用，它通过选择性清除受损的腺泡细胞，同时最小化炎症介质的释放，从而保护组织完整性并减轻全身炎症。AP发病机制中的一个关键范式是凋亡与坏死之间的反比关系：增强的凋亡与较轻的疾病形式相关，而以坏死为主则表征重症急性胰腺炎(SAP)并与较差的预后相关。
多种中药天然产物已被证明可通过精确调节凋亡过程来改善AP。例如，野菊花总黄酮通过抑制核因子κB(NF-κB)信号通路激活，并调节Bax、cleaved-caspase-3和Bcl-2等蛋白表达来减少凋亡。黄芩苷则通过调控核因子E2相关因子2/ Kelch样ECH关联蛋白1(Nrf2/Keap-1)通路及Bcl-2家族蛋白来发挥作用。吴茱萸次碱通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、NF-κB和信号转导与转录激活因子3(STAT3)的激活来抑制胰腺细胞凋亡。这些化合物主要通过以下相互关联的机制发挥作用：抑制NF-κB信号通路以抑制炎症驱动的凋亡；调节Bcl-2蛋白家族以控制线粒体外膜透化；调节MAPK级联反应；激活Nrf2抗氧化通路以对抗氧化应激诱导的凋亡；以及干预内质网应激介导的凋亡通路。
自噬在AP中的作用与中药天然产物的调控
自噬是一种基本的、进化保守的分解代谢过程，通过降解受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和其他细胞质成分，对维持细胞稳态至关重要。在AP的发病机制中，自噬扮演着复杂且依赖于环境背景的角色。自噬流受损是AP的一个标志，导致细胞内胰蛋白酶原激活、大液泡积聚以及促炎介质的释放，从而引发局部和全身炎症。值得注意的是，虽然在AP中自噬体的形成受到刺激，但自噬的完成常常被阻断，导致未成熟的自噬空泡积聚。
针对自噬过程已成为一种有前景的治疗策略。越来越多的证据凸显了天然产物通过精确调节自噬来改善胰腺损伤的潜力。这些化合物主要通过抑制过度的自噬激活或恢复受损的自噬流来发挥作用，从而重建细胞稳态。在被研究最多的天然产物中，大黄素通过下调关键的自噬相关蛋白来抑制异常自噬，从而有助于保护胰腺腺泡细胞功能。胡黄连苷II通过同时抑制NF-κB信号通路和通过Sirtuin 1/微管相关蛋白1A/1B-轻链3(SIRT1/LC3)轴调节自噬来防止SAP。刺五加黄酮通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)和NF-κB通路来缓解牛磺胆酸钠诱导的AP。罗汉果皂苷II E通过抑制白细胞介素-9/白细胞介素-9受体(IL-9/IL-9R)信号轴，帮助恢复钙稳态并使自噬流正常化。红景天苷通过上调溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)增强自噬清除，同时通过调节关键细胞因子抑制NF-κB介导的炎症。连翘酯苷通过调节PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路来挽救受损的自噬流，从而促进自噬体-溶酶体融合。这些天然产物通过靶向自噬网络中的不同节点——从起始、通量到溶酶体降解——有效减轻炎症、减少组织损伤并促进胰腺恢复。
焦亡在AP中的作用与中药天然产物的调控
细胞焦亡是一种促炎的程序性细胞死亡，现在被认为是AP中胰腺炎症和组织损伤的关键驱动因素。这种程序性细胞死亡形式不仅直接损害腺泡细胞的活力，还通过释放有效的促炎细胞因子和细胞内容物放大局部和全身炎症，从而加速疾病进展。AP中焦亡的核心机制集中在NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体及其下游效应蛋白——消皮素D(GSDMD)。激活后，NLRP3炎症小体募集并激活caspase-1，进而切割GSDMD。GSDMD的N端片段在质膜上形成孔隙，导致溶解性细胞死亡和炎症介质释放。
鉴于焦亡在放大AP炎症和组织损伤中的作用，靶向该细胞死亡途径已成为可行的治疗策略。大量证据表明，各种天然产物可通过调节焦亡机器的关键组件，特别是NLRP3炎症小体及其下游效应物，有效减轻胰腺损伤。游离总大黄蒽醌通过下调肠组织中的NLRP3-caspase-1-GSDMD和Toll样受体4/核因子κB(TLR-4/NF-κB)信号通路有效抑制焦亡。黄芩素上调微小核糖核酸-192-5p(miR-192-5p)以抑制高脂血症性胰腺炎中的硫氧还蛋白相互作用蛋白/NLRP3(TXNIP/NLRP3)轴，同时还通过miR-224-5p调节聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/NF-κB(PARP1/NF-κB)和NLRP3/凋亡相关斑点样蛋白含CARD结构域/caspase-1(NLRP3/ASC/Caspase-1)通路。木犀草素诱导血红素加氧酶-1(HO-1)和热休克蛋白70(HSP70)的表达，有效破坏ASC-NLRP3复合物的形成并减少焦亡介导的炎症。柴胡皂苷D抑制环鸟苷酸-腺苷酸合成酶/干扰素基因刺激物(cGAS-STING)通路，随后阻断NLRP3激活。红景天苷双重失活蛋白激酶B/NF-κB(Akt/NF-κB)和caspase-3/消皮素E(GSDME)信号通路。蟛蜞菊内酯直接抑制caspase-1/11的激活和GSDMD的切割。这些TCM来源的天然产物代表了针对AP的有前景的治疗手段，它们通过多种分子途径靶向焦亡，同时调节炎症反应和程序性细胞死亡机制的能力凸显了它们作为多靶点药物进一步临床开发的潜力。
坏死性凋亡在AP中的作用
坏死性凋亡代表了一种程序性的坏死细胞死亡形式，当凋亡途径受损时，它作为一种关键的备用机制。坏死性凋亡在AP中的作用呈现出一个核心悖论，表现出高度依赖于环境背景的致病和保护功能。在SAP中，腺泡细胞的大量坏死性凋亡是病理学的强大驱动因素。溶解性细胞死亡释放损伤相关分子模式(DAMPs)，引发强烈的局部和全身炎症反应，可进展为多器官功能障碍综合征(MODS)。相反，遗传和药理学证据揭示了一个令人惊讶的保护作用；抑制关键的坏死性凋亡效应蛋白MLKL可能会矛盾地增加凋亡并加剧腺泡细胞死亡。这表明，在某些情况下，坏死性凋亡可能作为一种备用机制来限制替代性的、更有害的细胞死亡形式。
令人信服的实验证据强调了坏死性凋亡在AP发病机制中的主导作用。在包括雨蛙肽和牛磺石胆酸-3-硫酸盐(TLCS)诱导的多种小鼠模型中的研究一致表明，坏死性凋亡占腺泡细胞死亡的50%以上，而凋亡则相对罕见或不存在。这些发现共同确立了坏死性凋亡是腺泡细胞死亡的主要方式，其程度是决定AP严重程度的关键因素。
核心的坏死性凋亡激酶——受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)和受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3(RIPK3)，表现出复杂且常常对比鲜明的相互作用。RIPK1的药理学抑制改善了多种AP模型的组织病理学和生化结果，表明其激酶活性在发病机制中起作用。这种保护涉及调节细胞死亡途径、抑制氧化应激和免疫代谢调节。然而，有研究证明，虽然RIPK3和磷酸化MLKL(p-MLKL)水平与坏死严重程度呈正相关，但RIPK1却呈反比关系。RIPK1的基因缺失加剧了腺泡细胞坏死，而RIPK3抑制则有效地减少了坏死。这些发现突出了RIPK1依赖于环境背景的、潜在的保护性支架功能与RIPK3-MLKL轴明确的促坏死性凋亡作用之间的关键平衡。
综上所述，靶向RCD通路，特别是利用具有多靶点潜力的TCM天然产物，为AP治疗提供了充满希望的新策略。未来的研究方向包括深入阐明这些天然产物的具体作用机制、优化给药策略、评估其临床安全性和有效性，以及探索它们与其他治疗方式的联合应用潜力，最终将这些有前景的发现转化为临床可行的、受TCM启发的AP疗法。
