《Protist》：The alteration of the brainstem functional connectivity in the first episode and drug-native generalized anxiety disorder and its transcriptional patterns
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脑干功能连接异常与广义焦虑障碍（GAD）的关联性研究。纳入100例首发未用药GAD患者及85例健康对照，发现患者脑干与视觉、运动及前额叶皮层连接减弱，治疗后左侧脑干与右侧中枕叶连接部分恢复。机器学习模型可有效区分GAD患者与对照并预测治疗反应。转录组学分析揭示氧化应激、核调节及表观遗传通路异常。
Xuhan Cui|Yiding Han|Haohao Yan|Xiaoxiao Shan|Huabing Li|Muli Hu|Feng Liu|Yonggui Yuan|Ping Li|Dongsheng Lv|Wenbin Guo|Yangpan Ou
中南大学第二湘雅医院国家精神疾病临床研究中心及国家精神疾病中心精神病学系，中国湖南省长沙市410011
摘要 背景 尽管已有研究报道焦虑障碍中存在脑干异常，但针对广泛性焦虑障碍（GAD）脑干功能异常的研究却十分匮乏。GAD中脑干功能障碍的潜在转录基础也尚未得到充分阐明。
方法 本研究招募了100名首次发病且未使用药物治疗的GAD患者和85名健康对照组（HCs），以探讨GAD患者脑干功能连接（FC）的变化。其中53名患者完成了为期四周的帕罗西汀单药治疗。采用机器学习方法评估脑干的区分能力和预后预测能力，并通过转录组学分析研究了与脑干FC变化相关的基因表达模式。
结果 与HCs相比，GAD患者的脑干与视觉处理皮层、感觉运动皮层、前额叶皮层以及小脑IV-VI/ crus I叶的FC显著降低。治疗后，左侧脑干与右侧枕叶中部 gyrus的FC呈现下降趋势。基于脑干FC特征的分类和预测模型在区分GAD患者与HCs以及评估个体治疗效果方面表现良好。成像转录组学分析结果显示，相关基因表达富集于氧化应激反应、核调控和表观遗传通路。
结论 本研究强调了脑干功能障碍的关键作用，脑干FC的紊乱可能与GAD中的视觉相关认知障碍、焦虑产生及躯体症状有关。机器学习方法和成像-转录组学分析揭示了GAD中脑干FC改变的神经影像学特征及其潜在的神经生物学机制。
引言 广泛性焦虑障碍（GAD）是一种常见的焦虑障碍，终生患病率约为6.2%（Szuhany和Simon，2022年）。GAD的特征包括持续、多灶性的过度担忧，以及肌肉紧张、心悸和失眠等非特异性躯体症状（Stein和Sareen，2015年）。这些症状显著影响了GAD患者的社交和职业功能（Comer等人，2011年）。利用非侵入性磁共振成像（MRI）技术，已发现GAD患者存在一致性的结构和功能异常（DeMartini等人，2019年）。因此，当前的研究重点在于探索特定的影像学表型作为GAD的潜在诊断指标（Chavanne和Robinson，2021年）。
众所周知，杏仁核在恐惧反应的生成和调节中起核心作用，它通过感知感觉信号、整合信息并调控下游区域（如下丘脑-垂体-肾上腺轴、基底前脑和脑干）的活动（Lebow和Chen，2016年）。大多数先前的研究关注了杏仁核的功能障碍，并提出了一些焦虑障碍的神经病理学回路（Gilpin等人，2015年；Williams，2016年）。在应激相关精神疾病（尤其是GAD）中，杏仁核与脑干之间的双侧连接是一个不可忽视的通路（Tye等人，2011年）。当杏仁核接收到来自前额叶皮层、脑干和杏仁核内部的过度输入时，其激活会引发焦虑（Tye等人，2011年）。同时，杏仁核的过度活跃通过其投射到脑干，触发焦虑相关的躯体和行为反应（Brown等人，2014年）。
尽管脑干具有上述关键功能，但在以往的研究中受到的关注较少。然而，越来越多的证据表明脑干直接参与了焦虑过程。焦虑障碍患者的脑干核团在受到威胁时表现出电生理异常，这支持了脑干在焦虑状态中的作用（Baas等人，2006年）。动物实验还发现，脑干中的下丘和蓝斑的激活会引发大鼠的恐惧和焦虑样行为（Blanchard和Canteras，2024年；Mir等人，2024年）。成像研究表明，GAD患者中杏仁核与默认模式网络（DMN）和显著性网络之间的功能连接（FC）存在异常（Tozzi等人，2024年；Yuan等人，2023年）。尽管有研究观察到了恐慌障碍（另一种焦虑障碍）中的脑干FC异常，但并未包括GAD患者（Langhammer等人，2025年）。
此外，病理焦虑的过度唤醒假说认为前额叶皮层功能障碍会导致对潜在威胁的适应不良以及对环境和身体信号的过度感知（Kenwood等人，2022年）。当自主神经系统受到异丙肾上腺素刺激时，GAD患者对生理信号的感知增强，前额叶皮层活动减弱（Hassanpour等人，2016年；Teed等人，2022年）。脑干核团的广泛输入和传出投射使其对内感受性和外部信息敏感（Chavanne和Robinson，2021年；Ran等人，2022年）。最近的一项动物研究发现，强烈刺激大鼠的迷走神经会引发焦虑样行为，并增加脑干中孤束的神经活动（Butler等人，2025年）。来自内侧前额叶皮层到脑干蓝斑的投射受损会影响大鼠厌恶记忆的消退，这有助于理解焦虑和创伤相关症状（Watanabe等人，2025年）。鉴于此，迫切需要研究GAD患者的脑干活动。
近年来，神经影像学与机器学习算法在精神病学中的应用旨在将简单的影像学异常与个体层面的有意义诊断标志物联系起来（Arbabshirani等人，2017年；Orrù等人，2012年）。一些研究基于大脑结构和功能特征建立了社交焦虑障碍和特定恐惧症的分类模型，准确率超过70-80%（Frick等人，2014年；Lueken等人，2015年；Xing等人，2020年）。最近的一项前瞻性临床研究还发现，尾状核和苍白球的灰质体积异常是青少年GAD的宝贵预测指标（Chavanne等人，2023年）。因此，本研究将评估脑干FC在GAD分类和治疗反应预测中的作用。此外，成像-转录组学方法为将基于全脑基因表达图谱数据库（如Allen人类大脑图谱（AHBA）的基因与大脑的特定属性联系起来提供了有力工具（Arnatkeviciute等人，2019年；Fornito等人，2019年；Hawrylycz等人，2012年）。在健康个体中，已经发现了成像结构和功能变异的区域异质性，相关的转录组特征与特定生物过程相关（Jiang等人，2025年）。抑郁症中也观察到转录组特征与结构-影像学改变及表观遗传变化之间的复杂关联（Zheng等人，2024年）。鉴于GAD中脑干功能障碍相关的基因表达谱尚不清晰，通过成像-转录组学分析可以揭示脑干FC改变与潜在分子机制之间的联系。
总之，本研究旨在探讨首次发病且未使用药物治疗的GAD患者的脑干与整个大脑之间的FC变化，并观察药物治疗后的纵向变化。我们假设脑干可能与杏仁核、感觉运动区域和前额叶皮层存在异常FC连接，这进一步支持了过度唤醒假说，并揭示了GAD中显著躯体症状背后的神经可塑性改变。此外，机器学习方法可以评估脑干FC特征作为GAD诊断标志物的潜力，而成像-转录组学分析有助于描述与脑干功能改变相关的转录谱。
参与者 本研究的总体设计和分析流程如图1所示。2019年1月至2022年8月期间，我们从中南大学第二湘雅医院的门诊部招募了100名GAD患者（平均年龄33.42±10.72岁，其中60名为女性），以及来自当地社区的85名HCs（平均年龄31.11±7.74岁，其中42名为女性），采用非概率便利抽样方法进行招募。该临床试验已在
ClinicalTrials.gov 注册。
人口统计学和临床特征 基线时的受试者特征见表1。GAD患者和HCs在年龄、性别和教育年限方面相匹配。53名患者完成了随访调查。表S1 展示了（Szuhany和Simon，2022年）所有患者组与基线随访组以及（Stein和Sareen，2015年）治疗前后的随访组在人口统计学和临床特征上的比较结果。尽管脱落率较高，但两组之间没有显著差异。
讨论 本研究旨在探讨首次发病且未使用药物治疗的GAD患者的脑干功能异常。我们观察到脑干与感觉运动皮层、视觉处理皮层、前额叶皮层以及小脑IV-VI/ crus I叶之间的功能连接减弱。然而，未观察到脑干与杏仁核之间的预期功能连接中断。这些结果为理解GAD的神经病理学提供了新的见解。为期四周的帕罗西汀单药治疗...
作者贡献 Xuhan Cui：研究构思与设计；数据采集与分析；手稿或图表的撰写。Yiding Han：研究构思与设计；数据采集与分析。Haohao Yan、Xiaoxiao Shan、Huabing Li、Feng Liu、Guojun Xie、Ping Li、Dongsheng Lv和Wenbin Guo：数据采集。Yangpan Ou：研究构思与设计、数据分析及手稿审阅。
作者贡献声明 Xuhan Cui： 撰写 – 审稿与编辑，原始草稿撰写，方法学设计，数据分析。 Yiding Han： 撰写 – 审稿与编辑，方法学设计，数据分析。 Haohao Yan： 资源支持。 Xiaoxiao Shan： 资源支持。 Huabing Li： 资源支持。 Muli Hu： 资源支持。 Feng Liu： 资源支持。 Yonggui Yuan： 资源支持。 Ping Li： 资源支持。 Dongsheng Lv： 资源支持。 Wenbin Guo： 资源支持，资金获取。 Yangpan Ou： 撰写 – 审稿与编辑，资源支持。
致谢 感谢所有参与者的支持。本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82171508）和中南大学基本研究基金（项目编号2024ZZTS0304）的资助。
