《Seminars in Fetal and Neonatal Medicine》：Understanding intraventricular hemorrhage: Historical perspectives and definitions
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本文探讨吸入一氧化氮（iNO）在早产儿肺高血压（PHTN）中的应用，指出现有指南依赖广义证据，忽视个体差异和精准医学需求，提出结合临床病史、血氧水平及超声评估进行个体化治疗，并建议通过观察性研究和临床试验互补优化iNO使用策略。
Adrianne R. Bischoff
美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学儿科系新生儿科
引言
本手稿基于我在2025年1月于德克萨斯州休斯顿举行的首届“新生儿洞察：临床新生儿学的最佳证据与实践”会议上的演讲。文章采用问题驱动的框架来组织讨论，并阐述了我对吸入一氧化氮（iNO）在患有肺动脉高压（PHTN）的早产儿中的应用观点。
通过这一框架，我重点探讨了iNO的精细应用如何为最脆弱的婴儿带来实质性的改善。早产儿的胎龄、临床状况和合并症可能存在很大差异，但针对这一人群的iNO治疗临床指南往往依赖于对现有证据的笼统解读。这些解读通常基于汇总的结果，而没有充分考虑亚组特异性数据。此外，目前的讨论和指南制定常常忽略了根据患者分层工具、先进的成像技术以及PHTN的不同表型来调整iNO使用的潜力。这种差距意味着我们错失了将iNO治疗与精准医疗原则相结合的机会。如果不整合这些细节，我们的领域可能会停滞不前，从而限制了在精心选择的早产儿群体中优化iNO使用的进展，进而无法在最小化不必要的暴露和资源消耗的同时改善患者预后。
章节摘录
如果你的最佳治疗方案尚未得到验证，你会怎么做？
目前关于早产儿使用iNO的讨论往往聚焦于随机对照试验（RCT）的证据，将其简单地划分为“已验证”或“未验证”。这种二分法常常忽视了数据的多面性及情境依赖性，同时也未能充分考虑研究人群的复杂性、疾病表型的多样性以及临床实践的演变。
在新生儿重症监护室（NICU），我们的决策很少是非黑即白的。那么，为什么……
早产儿PHTN的病理生理学是什么？
要理解早产儿PHTN的病理生理学，可以从达西定律入手。该定律指出，流量等于压力差除以阻力。用生物学术语表示，平均肺动脉压等于心输出量乘以阻力加上肺毛细血管楔压（相当于左心房压力）。导致肺动脉压升高的最典型途径是……
iNO在早产儿中是如何发挥作用的？
简而言之，iNO通过cGMP通路发挥作用，使肺平滑肌细胞松弛，从而扩张肺血管[1]。吸入的一氧化氮通过增加通气肺区的血流量来改善通气-灌注不匹配。因此，iNO降低了肺血管阻力（PVR），进而增加了肺血流量，减少了右心室后负荷，并改善了左心房前负荷。以下案例展示了iNO在不同早产儿中的应用
为什么吸入一氧化氮在早产儿中可能效果不佳？
有几种原因可能导致iNO在早产儿中效果不佳。首先，早产儿的肺部发育不完全，而iNO的主要作用靶点是肺血管平滑肌。此外，早产儿的PVR本身就很高，因为其肺血管可能仍处于管状阶段，反应性较差。生化因素也是一个障碍：早产儿的鸟苷酸环化酶活性较低，因此……
在早产儿中使用iNO时应考虑哪些因素？
当决定是否对疑似患有肺动脉高压的早产儿进行经验性iNO治疗时，首先需要了解其临床病史并注意警示信号。是否存在围产期窒息、早产胎膜早破（PPROM）或绒毛膜羊膜炎的病史？这些情况可能指向与PHTN更相关的潜在疾病。接下来，我们可以评估缺氧的程度……
在开始使用iNO之前，需要对早产儿进行超声检查吗？
理想情况下，每个早产儿在开始使用iNO之前都应进行针对性超声检查；对于这一人群来说，这项评估比足月儿更为重要。然而，这在实际操作中并不现实，因为临床医生需要考虑资源利用和检查的可行性。虽然超声检查并非强制要求，但在条件允许的情况下，它能够提供更基于生理学的护理方案。
床边应用：几个临床案例
本节介绍了几个早产儿中iNO应用的临床案例。
婴儿1是一名6小时大的男婴，通过紧急剖宫产出生，出生后Apgar评分低且出现代谢性酸中毒。他存在低血压，导管前后的氧饱和度梯度分别为85%和75%，乳酸水平升高。在这种情况下，很可能是毛细血管前PHTN，因此尝试使用iNO是合理的。
婴儿2则是一名5天大的男婴……
早产儿使用iNO的合适起始剂量是多少？
尽管有一些研究评估了早产儿iNO的最佳起始剂量，但这些研究结果差异较大，难以得出明确结论。从临床角度来看，虽然氧饱和度的显著改善令人满意，但有时也可能引发并发症。在我的实践中，我会采取谨慎的态度，给予患者的心血管生理系统足够的时间来响应治疗。通常我会从5 ppm的剂量开始使用iNO，并监测FiO2和氧饱和度。
何时以及如何逐步减少iNO的使用？
在逐步减少早产儿iNO使用时，需要考虑以下几个因素：
- (1)
如果iNO未能改善临床状况，那么这种治疗可能无效，甚至可能造成伤害。
- (2)
如果iNO有效并且达到了临床或超声心动图上的改善目标，但目标不一定非要达到FiO2 0.21%。
- (3)
在使用iNO后出现了新的临床问题，这可能是医源性因素导致的。
- (4)
类似情况……
为什么关于早产儿使用iNO的不确定性仍然存在？证据说明了什么？
目前，我们在使用iNO的问题上仍然停留在“已验证”与“未验证”的二元框架中。问题不在于iNO是否普遍有效，而在于我们如何判断其在何时以及对哪些患者有效。我们经常听到诸如“iNO无效”或“iNO未能改变预后”之类的说法。我认为这些观点过于简化了个体患者的实际需求。许多RCT虽然提供了总体结论，但这些结论对于……
基于现有数据，我对早产儿使用iNO有什么建议？
对我来说，未来的方向很明确：基于现有的最佳证据采取行动，同时推动设计更严谨的RCT以优化精准医疗。观察性研究和RCT并非竞争关系，而是推进新生儿护理的互补工具。
我和我的同事们对接受iNO治疗的胎龄小于34周、因缺氧性呼吸衰竭和疑似或确诊PHTN的早产儿进行了系统回顾[13]。其中，“即时反应”被定义为……
结语
总结来说：(i)几乎没有证据支持在早产儿中常规使用iNO，尤其是为了预防支气管肺发育不良（BPD）；(ii)对于超声检查确诊的PHTN伴有临床恶化的情况，有充分的证据支持使用iNO。然而，对于伴有羊水过少的早产儿胎膜早破（PPROM）的情况，我认为更多婴儿可以从针对性的早期治疗中受益。最后，虽然我没有详细讨论最后这一类别，但……
