《Schizophrenia Research》：Predictors of early discontinuation of clozapine under rapid titration in a Turkish tertiary inpatient setting
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氯氮平早期停药影响因素及炎症事件分析。土耳其三级医院回顾性研究纳入180例住院患者，25.5%在90天内停药。女性（HR=2.88）和年龄增长是独立预测因素，心肌炎（3.88%）与转氨酶升高（合计7.2%）构成主要炎症不良反应，多发生于快速滴定早期阶段。
梅赫梅特·穆拉特·克里普纳尔（Mehmet Murat K?rp?nar）| 卡纳·阿克索伊·波拉兹（Cana Aksoy Poyraz）| 伊雷姆·耶尔德勒姆（?rem Y?ld?r?m）| 克里斯托弗·德尼兹·波拉特（Christopher Deniz Polat）| 卡米莱·恰克马克（Kamile ?akmak）| 加姆泽·乌斯塔·萨格拉姆（Gamze Usta Sa?lam）| 奥默·法鲁克·德米雷尔（?mer Faruk Demirel）
摘要
背景
氯氮平是治疗难治性精神分裂症最有效的药物，然而早期停药现象仍然普遍，导致大量患者无法充分获得其治疗效果。关于在住院环境中快速调整剂量时患者早期停药的预测因素的证据有限。
方法
我们对2016年至2025年间在土耳其一家三级医疗机构住院的3343名患者进行了回顾性队列研究，最终确定了180名开始使用氯氮平的患者。早期停药定义为在90天内停止用药。我们从电子病历中提取了人口统计学和临床变量、住院期间剂量调整的特点以及与氯氮平相关的不良反应。使用Kaplan–Meier生存曲线和Cox比例风险模型分析了停药时间。
结果
在90天内，有46名患者（25.5%）停止了氯氮平的使用。女性性别（HR = 2.88，95% CI 1.51–5.47，p = 0.001）和年龄增长独立地预测了更高的停药风险。诊断类型、吸烟情况和丙戊酸的使用与停药无关。在研究队列中，3.88%的患者出现了与氯氮平相关的心肌炎；当心肌炎与转氨酶升高同时发生时，炎症性不良事件导致了7.2%的早期停药案例。这些事件主要发生在快速住院剂量调整的早期治疗阶段，而大多数非炎症性不良反应通过监测和调整剂量可以得到控制。
结论
近四分之一的患者在最初90天内停止了氯氮平的使用。女性性别和年龄较大是早期停药的关键预测因素。在快速住院剂量调整期间观察到的炎症性不良事件的发生率强调了谨慎、个性化剂量调整策略的重要性——尤其是在那些更容易出现早期不耐受的患者中。
引言
氯氮平仍然是治疗难治性精神分裂症效果最明确的抗精神病药物；然而，由于早期停药率较高，其临床应用仍然受到限制。虽然最初的担忧主要集中在粒细胞缺乏症的风险上，但随后发现的显著代谢、心脏毒性和神经系统不良反应进一步复杂化了处方实践和患者的依从性（Land等人，2017；Khokhar等人，2018；Saini等人，2024）。这些安全问题，加上氯氮平治疗所需的密切监测，导致了治疗开始的延迟以及提前停药的风险增加。值得注意的是，尽管该药物在减轻攻击性、自杀倾向和共病物质使用方面显示出明显的好处（Howes等人，2012；Stark和Scott，2012；Okhuijsen-Pfeifer等人，2018），这种模式仍然存在。在难治性双相情感障碍中也有类似的趋势，氯氮平表现出良好的治疗效果，但同样与因耐受性问题导致的早期停药有关（Nielsen等人，2013；Li等人，2015）。
尽管氯氮平具有明确的好处，但它经常被停药，这限制了其临床效果。早期停药与人口统计学和临床因素有关，如年龄较大、病程较长、女性性别、物质使用、无家可归以及不遵守药物治疗或监测要求（Krivoy等人，2011；Mustafa等人，2015；Iruretagoyena等人，2021；Toyoda等人，2021）。在初始治疗期间，多达一半的患者在1-6个月内停止使用氯氮平，近三分之二的患者在一年内停止使用（Pai和Vella，2012）。不良反应——特别是血液学异常和中枢神经系统事件，如镇静和癫痫发作——以及不遵守治疗是停药的主要原因（Davis等人，2014）。最近的队列数据显示，45%的患者在24个月内停药，其中大多数患者因不良反应而停药，尤其是镇静作用（Legge等人，2016）。
重要的是，不同国家和临床环境中的氯氮平剂量调整实践存在显著差异，这导致国际上报告的早期不良事件发生率存在明显差异，尤其是心肌炎。快速剂量调整策略与更高的炎症和心脏并发症发生率相关，而更渐进、个性化的方法似乎可以降低这种风险（de Leon，2024）。早期来自土耳其的报告显示，常规临床实践中采用了相对快速的剂量调整策略，这后来被认为会导致更高的炎症并发症发生率（An?l Ya?c?o?lu等人，2019；Ertu?rul等人，2022）。相比之下，最新的国际指南强调更缓慢和个性化的剂量调整方法，特别是对于代谢能力较低的患者，并建议在开始治疗时常规监测C反应蛋白（CRP）等炎症标志物（de Leon等人，2022）。反映这种认识的变化，最近的本地实践越来越多地采用谨慎的剂量调整策略和更密切的监测（Mutlu等人，2025）。同时，来自土耳其的最新数据表明，严重的不良反应仍然是现实世界中氯氮平停药的主要原因，这突显了识别早期治疗中断预测因素的临床重要性（Ko?yi?it等人，2025）。这些发现共同说明了剂量调整策略和监测实践的差异如何影响早期的耐受性和停药风险，强调了在特定临床背景下研究实际住院数据的重要性。
常见的不良反应包括镇静、头晕、体重显著增加、粒细胞缺乏症、心动过速、发热、肺炎、心肌炎、胃肠道运动减弱、癫痫发作和流涎，这些都是治疗中断的主要因素，可能导致严重的临床并发症（Fakra和Azorin，2012；De Las Cuevas等人，2024；Lind等人，2025）。由于难治性精神分裂症患者的停药与较差的治疗结果相关——如再入院率升高、多重用药增加、复发、抗精神病药物耐药性增强、住院时间延长和功能恶化——因此早期发现和积极管理不良反应对于维持氯氮平治疗和患者的依从性至关重要（Shaker和Jones，2018；Luykx等人，2020；Takeuchi等人，2020；Blackman和Oloyede，2021；Miura等人，2022）。
尽管对氯氮平的益处已有充分研究，但现有文献大多集中在长期治疗轨迹或异质样本上，对住院环境中的早期停药情况了解有限。关于停药的预测因素也有所不同，尤其是在年龄和性别等人口统计学特征以及可能可改变的临床因素方面。这些不一致性突显了需要进行特定环境分析以识别早期停药风险较高的患者。因此，本研究的目的是考察三级住院患者中早期氯氮平停药的人口统计学和临床相关因素。
研究片段
程序和评估
通过医院电子病历筛查了2016年6月至2025年11月期间住院的3343名精神病患者。通过搜索出院摘要和咨询记录中的“氯氮平”、“Leponex”或“Clonex”等术语，确定了221名在住院期间开始使用氯氮平的患者。
有4名患者因年龄超过65岁或诊断记录不足而被排除。另有37例患者也被排除
结果
共有180名患者被纳入分析，其中46名（25.5%）停止了氯氮平的使用。继续治疗和停止治疗的患者中，精神病性和情绪障碍的比例相似（p = 0.864，表1）。两组之间的性别分布存在显著差异，继续使用氯氮平的患者中男性占多数，而停止治疗的患者中女性占多数（p = 0.001；表1）
讨论
本研究调查了三级住院环境中的早期氯氮平停药情况，并确定了治疗开始后90天内停药的关键患者和治疗相关因素。近四分之一的患者（25.5%）在这段时间内停止了氯氮平的使用，表明治疗开始阶段是停药的关键时期。本研究的一个显著特点是详细描述了停药的时机和临床特征
局限性
回顾性设计限制了对混杂变量的控制，无法进行因果推断。由于数据来自单一中心，因此普遍性较低，因为不同机构的剂量调整实践、监测强度和停药临床阈值可能有所不同。缺乏血清氯氮平水平的数据，无法探讨不良反应背后的剂量-暴露关系。此外，体重指数和标准化的肥胖指标并不总是可用的
结论
氯氮平治疗的开始阶段是一个患者极易停药的关键时期。在本研究中，女性性别是最一致的早期停药预测因素，年龄增长也与停药风险略有增加相关。停止使用氯氮平的患者表现出不同的早期用药模式，反映了不同的临床轨迹：早期不耐受促使临床医生进行干预
CRediT作者贡献声明
梅赫梅特·穆拉特·克里普纳尔（Mehmet Murat K?rp?nar）：撰写初稿、项目管理、方法学设计、调查、数据整理、概念构思。卡纳·阿克索伊·波拉兹（Cana Aksoy Poyraz）：撰写和编辑、撰写初稿、监督、项目管理、方法学设计、正式分析、概念构思。伊雷姆·耶尔德勒姆（?rem Y?ld?r?m）：撰写初稿、数据可视化、验证、调查、正式分析、数据整理。克里斯托弗·德尼兹·波拉特（Christopher Deniz Polat）：调查、数据整理、正式分析。卡米莱·恰克马克（Kamile ?akmak）：
伦理批准
该研究方案获得了伊斯坦布尔大学-切拉赫帕夏医学院（Istanbul University-Cerrahpa?a）医学研究伦理委员会的批准（07.10.2025-1433756）。
资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
