Nature：对癌症的免疫反应会导致脑部疾病

冷泉港实验室的一项多学科研究表明，人体对癌症的自然免疫反应也可能导致自身免疫性疾病，包括抗NMDA受体脑炎这种脑部疾病。这一发现有望帮助科学家开发出新的抗体药物，用于对抗癌症和预防脑损伤。

　　

考虑两个看似毫不相关的医学难题。首先：我们身体每天都会产生数千亿个新细胞，其中许多细胞都发生了突变。如果癌症是由细胞突变引起的，为什么我们不总是患上这种疾病呢？其次：像狼疮和多发性硬化症这样的严重自身免疫性疾病常常毫无预兆地发作。没有人知道是什么引发了这些疾病。冷泉港实验室（CSHL）发表在 《自然》杂志上的一项新研究表明，这两个难题可能直接相关。该研究揭示，我们的免疫系统预先配备了一些抗体，这些抗体既可以对抗肿瘤，也可以攻击大脑。

“自身免疫性疾病患者常常会突然发病，” 领导这项研究的冷泉港实验室（CSHL）博士毕业生Sam Kleeman说，“这可能是你从未发现自己患有的癌症引起的。”

Kleeman的团队专注于 抗NMDA受体脑炎 （ANRE），这是一种严重的自身免疫性脑部疾病，苏珊娜·卡哈兰的 《纽约时报》 畅销书 《rain on Fire》使之广为人知。在ANRE中，免疫系统攻击大脑中被称为NMDA受体的蛋白质，导致精神病、失眠和癫痫发作。许多患有这种疾病的患者被发现脑外长有肿瘤，该肿瘤也会产生相同的NMDA受体。

研究团队利用乳腺癌小鼠模型，追踪了抗体从出生时就存在的抗体前体到在肿瘤内演变为强效抗癌分子的过程。抗体反应最强的小鼠肿瘤自发缩小。然而，当将这些抗体注入健康小鼠的大脑时，却引发了癫痫发作和体温升高，这与ANRE患者的症状如出一辙。

冷泉港实验室（CSHL）分子神经科学专家Hiro Furukawa教授取得了一项关键突破 。他利用一种名为冷冻电镜（cryo-EM）的方法发现，一些抗体能够激活NMDA受体，而另一些抗体则会抑制它们。“这意味着，针对肿瘤的同一种免疫反应可以产生对大脑产生完全相反作用的抗体，了解哪些抗体有害，哪些抗体具有保护作用，最终可能有助于我们开发出既能保留免疫系统抗癌能力又能防止神经损伤的治疗方法。”Hiro Furukawa解释说。

为了实现这一目标，研究团队将目光转向了临床。他们与 诺斯韦尔健康中心合作，发现NMDA受体蛋白通常在三阴性乳腺癌患者的肿瘤中产生。三阴性乳腺癌是一种对激素疗法和其他常见治疗方法具有耐药性的疾病。约15%的三阴性乳腺癌患者体内产生了靶向NMDA受体的抗体。值得注意的是，这些患者的临床疗效往往更好，这表明他们的 免疫系统 正在积极对抗癌症。

“有了这些知识，我们现在就可以开始精心设计基于抗体的药物，这些药物未来或许可以用来治疗三阴性乳腺癌患者，”冷泉港实验室副教授Tobias Janowitz说，“我们的研究表明，虽然癌症仍然是一个谜，但考虑全身对癌症的反应可能有助于我们解开困扰科学家数十年的生物医学谜团。”