《npj Metabolic Health and Disease》：Beta 2 adrenergic receptor agonists as a treatment for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)
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为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗手段匮乏（仅resmetirom、semaglutide获批）及现有疗法局限性问题，研究人员聚焦长效β?肾上腺素受体（β?-AR）激动剂福莫特罗（formoterol），通过高脂饮食（HFD）小鼠模型、HepaRG细胞系及59644例MASH患者回顾性队列，揭示其通过上调PGC-1α增强线粒体生物合成、改善脂质代谢的作用机制，临床数据显示LABAs显著降低晚期肝病并发症风险。该研究为MASH提供了安全、低成本的潜在治疗方案，具有重要转化价值。
在全球约4.36亿2型糖尿病患者中，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的患病率高达65%，其中66%会进展为更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。这种疾病不仅是肝移植的首要原因，还会引发肝细胞癌、肝硬化、肝性脑病等致命并发症。然而，目前全球仅有两个MASH治疗药物获批——甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂resmetirom（仅对部分患者有效且有副作用）和刚获批的semaglutide，治疗选择极度匮乏。与此同时，β?肾上腺素受体（β?-AR）激动剂作为治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的经典药物，已在临床安全使用数十年，且研究团队此前发现其对糖尿病肾病有显著保护作用，而糖尿病正是MASH的重要诱因。那么，这类老药能否成为MASH治疗的“新希望”？来自美国南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究团队在《npj Metabolic Health and Disease》发表的研究给出了肯定答案：长效β?-AR激动剂（LABAs）尤其是福莫特罗（formoterol），可通过诱导线粒体生物合成改善肝脏脂肪变性，并在近6万例患者队列中证实其降低晚期肝病风险的临床价值。
研究采用多维度技术体系：1. 动物模型：8周龄雄性C57BL/6J小鼠喂以60%脂肪热量的HFD 20周诱导MASH，后4周腹腔注射1 mg/kg福莫特罗或vehicle（DMSO）；2. 细胞实验：HepaRG细胞分化后用棕榈酸+油酸（FFA）处理，联合30 nM福莫特罗干预，通过活细胞成像（Bodipy染色）、Resipher设备测氧消耗率（OCR）；3. 分子机制：Western blot检测PGC-1α及氧化磷酸化（OXPHOS）复合物、透射电镜（TEM）计数线粒体数量、薄层色谱（TLC）分析脂质类别、bulk RNA测序（mRNA polyA富集，Hisat2 mapping）；4. 临床队列：基于TriNetX数据库，纳入59644例MASH患者（LABAs组vs对照组），通过倾向评分匹配（PSM，45个变量）分析肝硬化、腹水等结局，随访中位730天。
Formoterol treatment decreases liver steatosis in mice
HFD喂养16周的小鼠经4周福莫特罗治疗后，肝脏脂肪变性显著缓解（H&E染色显示脂肪变性评分降低），NAFLD活动度评分（NAS，结合脂肪变性、小叶炎症、气球样变，满分8分）显著低于vehicle组，且肝脏重量（校正体重后）无差异，提示福莫特罗特异性改善脂肪变性而非影响器官大小。
Formoterol treatment increases mitochondrial biogenesis in mice
Western blot显示福莫特罗组肝脏PGC-1α（线粒体生物合成主调节因子）及OXPHOS复合物II（SDHB）、III（UQCRC2）、V（ATP5A）蛋白水平显著升高；TEM证实每细胞面积线粒体数量显著增加，直接证明福莫特罗诱导线粒体生物合成。
Formoterol treatment decreases specific classes of lipids in mice
TLC分析显示，福莫特罗组三酰甘油（triacylglycerides）、单酰甘油（monoglycerides）显著降低，1,2-二酰甘油和1,3-二酰甘油呈降低趋势（p=0.06-0.08），表明其减少肝脏脂质蓄积。
Formoterol treatment leads to downregulation of pro-inflammatory signaling, cell cycle, lipid synthesis and metabolism, and extracellular matrix pathways in mice
RNA测序显示，福莫特罗上调氧化磷酸化、氨基酸代谢通路，下调促炎信号、细胞周期、脂质合成（如甘油三酯合成酶GPAM、脂滴形成蛋白PLIN2/CIDEC）及细胞外基质（ECM）通路，且抑制脂质摄取相关基因（CD36、LDLR、MFSD2A），提示代谢重编程与抗炎协同作用。
Formoterol treatment decreases lipid accumulation in HepaRG cells
HepaRG细胞经FFA处理后，Bodipy染色的脂滴荧光强度显著增加，而联合福莫特罗组脂滴积累量与对照组无差异，证实福莫特罗在人源肝细胞中同样抑制脂质蓄积。
Formoterol treatment increases respiration in HepaRG cells
Resipher检测显示，FFA+福莫特罗组基础呼吸（basal respiration）和ATP偶联呼吸（ATP-linked respiration）显著高于对照组，且备用呼吸容量（spare respiratory capacity）极低，表明线粒体接近最大产能状态，质子漏（proton leak）轻度增加但功能正常。
Formoterol treatment in HepaRG cells leads to changes in pathway regulation by RNA-sequencing analysis
RNA测序揭示，福莫特罗单独处理上调尿素循环酶CPS1（代谢功能标志物）、趋化因子清除受体ACKR3（抗炎）、凋亡抑制剂BAAT，下调基质金属蛋白酶MMP3（抗纤维化）和过氧化物酶体脂肪酸转运蛋白ABCD2（减轻脂质应激）；FFA+福莫特罗组则重塑脂肪酸处理通路（下调LPL/FABP4，上调ACSL4/ABCA7）。
Long-acting β2-AR agonist use in patients with MASH is associated with significant decreases in complications
倾向评分匹配后59644例患者的回顾性分析显示，LABAs组（含福莫特罗、沙美特罗等）随访期内肝硬化、腹水、静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征发生率及全因死亡率均显著低于对照组，验证了临床转化潜力。
研究结论与讨论部分强调，福莫特罗通过激活β?-AR-cAMP-PKA通路，诱导PGC-1α介导的线粒体生物合成，增强氧化磷酸化与氨基酸代谢，同时抑制脂质合成、促炎信号及ECM重塑，从而在动物和细胞中改善MASH病理特征。临床队列进一步证实LABAs可降低晚期肝病风险，且福莫特罗作为已上市药物，具有安全性高、成本低（相比新型疗法）的优势。尽管研究存在未评估体重对肝脏重量的影响、HFD模型未出现纤维化等局限，但团队已启动针对T2D合并CKD/MASH患者的36周前瞻性随机试验（NCT07022418），有望推动这一老药新用的临床转化。该研究不仅为MASH提供了全新治疗策略，也为“代谢-免疫-纤维化”交叉领域的药物研发提供了关键机制证据。
