基于邻位羧酸酯取代二芳基碘鎓盐与乙酰乙酸酯的无金属C-芳基化反应合成异香豆素

《Molecules》：Isocoumarin Synthesis via Metal-Free C-Arylation of Acetoacetates with ortho-Ester-Functionalized Diaryliodonium Salts Elghareeb E. Elboray, Daichi Kashiwagi, Kotaro Kikushima, Mihoyo Fujitake and Toshifumi Dohi

为了高效、温和地构建具有重要生物活性的异香豆素骨架，研究人员开展了一项无金属合成方法的研究。他们利用邻位羧酸酯取代的二芳基碘鎓盐与乙酰乙酸酯，在温和条件下通过连续的C-芳基化和分子内内酯化，一步合成了多种结构多样的异香豆素衍生物。该方法条件温和、无需金属催化剂，为获取具有进一步衍生化潜力的异香豆素化合物库提供了一条新途径。

　　

在自然界中，从植物、霉菌、细菌到真菌，存在着一类结构独特且身怀“绝技”的化合物——异香豆素(Isocoumarin)。它们不仅是许多天然产物的核心骨架，更展现出了令人瞩目的生物活性“全家桶”，涵盖抗癌、抗菌、抗疟、抗糖尿病甚至抗病毒等多种领域。此外，它们在药物研发、材料科学（如用于高效OLED器件的荧光材料）以及作为合成多种复杂分子的关键中间体方面，都扮演着至关重要的“多面手”角色。因此，异香豆素骨架被视为药物化学和有机合成中的“优势结构”(Privileged Structure)。

然而，要“请”出这位“多面手”并非易事。传统的合成方法往往步骤繁琐、条件苛刻，导致产率低、选择性差，还会产生不想要的副产物。虽然过渡金属（如钯、铜、铑）催化的方法取得了进展，但金属催化剂可能带来的毒性、成本和残留问题，促使化学家们思考：能否不依赖金属，用一种更绿色、更简单直接的方式来构建这个有价值的骨架？

针对这一挑战，Elghareeb E. Elboray, Daichi Kashiwagi, Kotaro Kikushima, Mihoyo Fujitake 和 Toshifumi Dohi 的研究团队在《Molecules》期刊上发表了一项创新性研究。他们巧妙地利用了高碘试剂化学中的一个“明星”成员——二芳基碘鎓盐(Diaryliodonium Salts)。这类试剂稳定、低毒，是高效芳基化试剂的代表。研究团队特别设计并使用了在邻位带有羧酸酯基团的二芳基碘鎓盐，让它与另一类简单易得的化合物——乙酰乙酸酯(Acetoacetates, 一种β-酮酸酯)“相遇”。

研究人员开展的核心研究是开发一种无金属、一步构建异香豆素的新方法。他们设想并验证了这样一个串联反应过程：首先，乙酰乙酸酯中活化的亚甲基在碱的作用下，对二芳基碘鎓盐进行C-芳基化反应；接着，新形成的中间体发生原位烯醇化和分子内内酯化，从而“一锅”高效地关环，构建出异香豆素的核心结构。他们系统地优化了反应条件，探索了底物的适用范围，并对产物进行了深入的衍生化研究，以展示其合成应用潜力。

为开展研究，作者主要运用了以下关键技术方法：1. 有机合成与条件优化：系统筛选了碱、溶剂、温度、反应物比例等条件，以二乙醚为溶剂，碳酸铯为碱，在室温下建立了最优反应体系。2. 底物适用性研究：制备并使用了多种带有不同取代基（吸电子、供电子、卤素、空间位阻、杂环等）的邻位羧酸酯取代二芳基碘鎓盐，以及不同酯基的乙酰乙酸酯，验证方法的普适性。3. 克级合成与衍生化：将最优条件应用于克级规模制备，并对核心产物进行了一系列后修饰反应，包括酯基转化、环化、亲核取代等，以获取更具价值的衍生物。4. 结构表征：综合运用核磁共振(¹H NMR, ¹³C NMR)、高分辨质谱(HRMS)、红外光谱(IR)和熔点测定等手段对所有新化合物进行了充分的结构确证。

2. 结果与讨论

2.1. 反应条件优化与建立

研究以邻位羧酸酯取代的芳基(对甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸盐1a和乙酰乙酸甲酯2a为模型反应，探索无金属合成异香豆素3aa的可行性。经过对碱、溶剂、反应物比例、温度等的系统筛选，最终确定最优条件为：使用商品化二乙醚作为溶剂，碳酸铯(Cs₂CO₃)作为碱，在室温下反应20小时。在此条件下，能以77%的分离收率获得目标异香豆素3aa。该条件操作简单，无需严格无水无氧，且避免了使用任何过渡金属催化剂。

2.2. 碘鎓盐的底物范围

在最优条件下，研究人员广泛考察了不同取代的邻位羧酸酯取代二芳基碘鎓盐的适用性。研究结论表明，该方法具有优异的官能团容忍性和一定的普适性。带有强吸电子基团（如三氟甲基-CF₃、硝基-NO₂、羧酸酯-CO₂Me）的碘鎓盐1b-1d均能高效反应，以高产率得到相应异香豆素3ba-3da。值得注意的是，空间位阻较大的2,6-二羧酸酯取代碘鎓盐1e也能以中等收率得到新颖的4,5-二羧酸酯取代异香豆素3ea，这类结构通常是合成中的难点。此外，带有卤素（氟、溴、氯）取代基的碘鎓盐1f-1h也能顺利反应，以良好至中等收率得到产物3fa-3ha，这些卤代产物为后续通过交叉偶联等反应进行衍生化提供了“把手”。甲基取代(1i)、萘基取代(1j)以及噻吩杂环碘鎓盐(1k)同样适用，分别以中等收率得到相应产物3ia, 3ja和噻吩并吡喃酮3ka。

2.3. 乙酰乙酸酯的底物范围及方法局限性

研究也探索了不同乙酰乙酸酯的反应性。乙基、叔丁基和烯丙基乙酰乙酸酯2b-2d均能反应，但收率随酯基位阻增大而下降（从69%降至32%）。甲基-3-氧代戊酸酯2e也能反应得到产物3ae，但收率一般。研究表明，该方法目前主要适用于乙酰乙酸酯这一特定类型的活化亚甲基化合物，对更广谱的底物适用性存在局限，这与该类C-芳基化反应中常见的副反应（如aldol缩合、脱酰化、双芳基化等）有关。

2.4. 克级合成与产物衍生化

为证明方法的实用价值，研究在克级规模上进行了反应，以63%的收率成功制备了异香豆素3aa。更重要的是，他们对核心产物3aa进行了一系列高效的衍生化，展示了其巨大的合成应用潜力：1. 将4-位酯基转化为氰基，得到4；2. 与醋酸铵反应转化为异喹啉衍生物5；3. 在3-位甲基上进行溴代，高产率得到溴甲基衍生物6。这个溴代产物成为了一个关键的合成“枢纽”，通过亲核取代反应，可以方便地引入酚氧基(7)、叠氮基(8)和膦酸酯基(9)等多种官能团。其中，叠氮化物8可用于点击化学(Click Chemistry)。

最具合成价值的是，溴代物6经水解、环化后，能以74%的高收率、单一区域异构体的形式，高效构建了呋喃并[3,4-c]异色烯-1,5-二酮(10)骨架。该骨架是天然产物甲基牛肝菌酸甲酯(Methyl bovinate)的核心片段。与已报道的需铑催化剂、银添加剂、高温氧化的合成方法相比，本研究发展的无金属、条件温和、步骤简洁的路线具有显著优势。

4. 结论

本研究成功开发了一种温和、高效、无需金属催化剂的新方法，用于合成结构多样的异香豆素衍生物。该方法利用易得的邻位羧酸酯取代二芳基碘鎓盐与乙酰乙酸酯，通过连续的C-芳基化和分子内内酯化串联过程，一步构建了异香豆素核心骨架。反应条件简单温和（室温、二乙醚、碳酸铯），底物适用范围广，能够兼容多种重要官能团（卤素、硝基、羧酸酯、叠氮等），为后续衍生化提供了便利。通过克级合成和系统的衍生化研究，特别是高效构建了天然产物中存在的呋喃并异色烯二酮骨架，充分证明了该方法在复杂天然产物片段和药物候选分子合成中的实用价值与潜力。这项研究不仅为异香豆素类化合物的合成提供了一条绿色、经济的新途径，也进一步拓展了高碘试剂在无金属有机合成中的应用边界。