一名接受帕博利珠单抗治疗的患者出现双侧视网膜上支动脉阻塞

《International Medical Case Reports Journal》：Bilateral Superior Branch Retinal Artery Occlusions in a Patient on Pembrolizumab

本研究报道了一例接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗晚期子宫癌女性患者，出现双侧多支视网膜动脉阻塞（BRAO），经荧光血管造影确诊，考虑与免疫治疗相关。强调免疫检查点抑制剂治疗需警惕眼部血管并发症，及时眼科评估和影像学检查。

　　
随着免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的广泛应用，其引发的视网膜血管病变逐渐受到关注。本文报道了一例接受PD-1抑制剂治疗期间出现双侧多发性分支视网膜动脉阻塞（BRAO）的罕见病例，为理解免疫治疗相关眼部毒性提供了新的临床证据。

该患者中年女性，合并肥胖、高血压、2型糖尿病及晚期子宫癌病史。患者曾接受化疗、肿瘤切除术及全脑放疗，系统治疗控制良好。在开始Pembrolizumab联合Lenvatinib免疫治疗后，16个月内出现进行性视力下降，伴随右眼视觉野缺损。眼底检查显示双侧血管迂曲、视网膜出血及棉絮状病灶，OCT证实存在中心性黄斑水肿。尽管使用抗VEGF药物注射后水肿有所缓解，但视力改善有限，最终荧光血管造影（FA）确诊为双侧对称性BRAO。

值得注意的是，患者已排除常见病因：神经影像学未发现梗死灶或白质病变；实验室检查排除感染、高凝状态及自身免疫疾病；既往化疗方案亦未提及具有致动脉阻塞的药物。影像学特征显示双侧同名血管（上支）节段性阻塞，这种对称性分布与系统性高凝或血管炎不同，更符合药物特异性效应。

机制层面，PD-1抑制剂通过解除对T细胞的抑制，激活全身性免疫反应。动物实验表明，PD-1/PD-L1通路异常可能导致血管壁炎症反应，形成动脉内血栓。本例患者血管造影显示典型的"红线征"，即阻塞区域血管壁透光性增强，与经典血管炎改变存在差异，提示可能存在药物诱导的血管内皮功能障碍。

临床处理方面，患者经多学科会诊后停用免疫治疗，配合抗VEGF注射及随访。6个月后复查显示部分视力恢复，但未完全逆转。该案例提示，免疫治疗相关眼部毒性可能呈现延迟性及进行性特点，需建立系统的预警机制。

现有研究显示，约1-4%的免疫治疗患者会发生可逆性视力下降，但BRAO作为严重血管事件仅有个案报道。本文病例的特殊性在于：①双侧对称性BRAO；②与已知药物毒性机制（如抗血管生成治疗可能引起微血管病变）存在区别；③排除其他常见病因。这些特征为评估其他PD-1抑制剂（如Nivolumab）的视网膜毒性提供了对照样本。

影像学鉴别诊断具有重要价值。对比传统病例中RAO多见于后极部，而本例显示上支动脉节段性阻塞，这种解剖分布特征与免疫介导的血管内皮损伤模式相吻合。荧光造影中可见特征性延迟充盈，与化疗或感染性血管炎的急性阻塞表现形成对比。

临床启示方面，建议对接受免疫治疗的癌症患者建立定期眼科筛查制度。对于视力下降患者，应优先排除肿瘤本身相关并发症（如全脑放疗后的放射性视网膜病变），但本例提示当排除传统病因后，需考虑免疫治疗直接引发的血管病变。对于出现视网膜动脉阻塞症状的患者，建议采取阶梯式处理策略：首先评估肿瘤复发及放疗影响，其次进行抗磷脂综合征筛查，最后在排除所有已知病因后，考虑免疫治疗相关血管病变的可能性。

该病例还揭示了PD-1抑制剂可能通过两种机制影响视网膜血管：直接毒性作用导致血管内皮损伤；间接免疫激活引发血管炎反应。Lenvatinib作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其抗血管生成特性可能加剧微循环障碍，但本例中药物停用后部分视力恢复，提示免疫介导的血管内皮功能障碍可能具有可逆性。

未来研究方向应着重于建立BRAO的预测模型。需收集更多病例以明确危险因素，如药物剂量、疗程、联合用药方案等。影像学研究可深入探讨FA特征与病理变化的对应关系，如血栓形成时间窗、血管壁炎症浸润模式等。此外，生物标志物（如循环内皮细胞计数、炎症因子水平）的监测可能为早期预警提供依据。

临床实践中，建议将免疫治疗纳入眼科检查的禁忌证清单。对于接受PD-1/PD-L1抑制剂超过6个月的患者，每3个月应进行眼底检查及OCT评估。若发现进行性血管病变，需及时启动多学科管理，包括肿瘤科调整治疗方案、眼科介入治疗及可能的免疫抑制治疗。

该病例的另一个启示在于药物毒性谱的动态变化。随着治疗时间延长，副作用可能呈现新的表现。本例患者在用药16个月后出现视网膜动脉病变，早于其他免疫相关眼部毒性（如葡萄膜炎多见于治疗初期）。这提示需要建立分阶段的监测体系，尤其关注长期用药患者的迟发性眼部并发症。

总结而言，本案例为理解免疫治疗引发的血管病变机制提供了新的视角。其临床价值在于：①首次报道PD-1抑制剂导致双侧对称性BRAO；②建立影像学特征与病理机制的关联；③提出分阶段眼科监测策略。这些发现有助于优化免疫治疗方案，降低不可逆视力损伤的发生率。

当前面临的挑战包括：①缺乏统一的诊断标准；②难以区分直接药物毒性与其他并发症；③缺乏有效的治疗手段。建议开展前瞻性队列研究，纳入不同癌种、不同PD-1抑制剂使用人群，建立包含影像学、生物标志物及治疗反应的多维度数据库。同时需加强基础研究，明确药物如何影响血管内皮功能，为开发靶向治疗提供理论依据。

在临床管理层面，应建立肿瘤科与眼科的协同诊疗机制。对于出现视力下降的免疫治疗患者，眼科应优先排除感染、高凝等可逆因素，同时肿瘤科需评估治疗方案的必要性。对于无法停药的患者，可考虑局部免疫抑制（如激素滴眼液）联合抗VEGF治疗，但需权衡疗效与潜在副作用。

本病例特别提示需关注药物组合的协同效应。患者同时使用Pembrolizumab和Lenvatinib，后者作为抗血管生成药物可能加剧微循环障碍。未来研究应关注不同靶点药物的联合应用风险，建立药物毒性预测模型。

最后，该案例强调了医患沟通的重要性。在调整治疗方案时，需充分告知患者潜在的眼部风险，并制定个性化的随访计划。对于存在视网膜病变高危因素（如糖尿病、高血压、高龄）的患者，应提前规划免疫治疗期间的眼科监护方案，包括定期眼底摄影、OCT及选择性荧光血管造影检查。