《Autoimmunity Reviews》：Contribution of intestinal mucosa to the disease mechanisms of Spondyloarthritis: Unlocking new insights through bioengineered tissue models
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脊柱关节炎（SpA）的肠-关节轴机制及生物工程模型研究进展。SpA作为慢性炎症性风湿病，其肠道黏膜屏障破坏与微生物群失调可能触发全身性炎症，传统模型难以模拟复杂的人体肠道环境。生物工程组织模型（BTMs）如器官oids和器官芯片可精准复刻肠道微结构及免疫互作，为机制研究和药物开发提供新平台。
Gerlando Natalello | Enrico De Lorenzis | Maria Antonietta D’Agostino | Philippe Langella | Maxime Breban | Claire Cherbuy | Thomas Bazin
意大利罗马Agostino Gemelli大学医院基金会风湿病学与临床免疫学部门
摘要
Spondyloarthritis（SpA）是一组慢性炎症性风湿性疾病，具有相似的关节内外症状和复杂的发病机制，这种机制源于遗传因素、环境触发因素以及免疫系统失调之间的相互作用。SpA的高发病率及其在工作年龄人群中的发病情况给医疗系统带来了巨大负担。此外，许多患者未能达到最佳治疗效果，还面临着身体和心理上的困扰，这凸显了改进治疗方法的必要性。新兴的“肠道-关节轴”概念表明，肠道黏膜界面和微生物群的紊乱可能引发或加剧炎症反应，从而导致SpA的临床表现。不幸的是，传统的体外和动物模型在模拟复杂的人体肠道黏膜解剖-功能网络方面存在固有局限性，从而限制了转化研究的发展。生物工程组织模型（BTMs），包括类器官（organoids）、器官芯片（organs-on-a-chip, OoCs）以及整合人类来源细胞的共培养系统，提供了能够更好地模拟人体组织结构和生理反应的新平台。这些先进模型有助于阐明多因素疾病机制，并加速药物开发，有可能促进个性化且更有效的治疗方案。本文对SpA期间人体肠道黏膜的变化进行了综述，并旨在批判性地综合BTMs领域的概念和实验进展，以支持未来的转化研究。
引言
Spondyloarthritis（SpA）是一组慢性炎症性风湿性疾病，主要根据其主要受累模式分为轴向（axSpA）和周围型（pSpA）。AxSpA包括放射学上可见的（以前称为强直性脊柱炎）和不可见的类型——后者取决于X光片上是否存在骶髂关节的结构损伤；而pSpA则包括银屑病关节炎（PsA）、反应性关节炎（ReA）和肠病性关节炎（EnA），这些疾病主要表现为周围滑膜炎、附着点炎和指炎。
除了具有多种肌肉骨骼系统的共同临床表现外，这些疾病还表现出关节外的症状，如葡萄膜炎、皮肤和指甲银屑病以及从轻微炎症性肠病（IBD）到明显的炎症性肠病等症状，这强调了它们的全身性特征。
SpA是仅次于类风湿性关节炎的第二大常见炎症性风湿性疾病，通常在个体成年早期发病，导致长期的功能障碍和重大的社会经济负担。
由于缺乏可靠和特异性的生物分子标志物，诊断依赖于对非特异性症状（如腰痛）的临床评估，因此axSpA的诊断延迟平均为5至10年。
尽管在治疗方面取得了进展，例如引入了针对肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-17、IL-23和Janus激酶（JAK）等关键分子靶点的疗法，但原发性无反应和疗效随时间减弱的情况仍然常见。此外，缺乏预测性生物标志物和可靠的分层工具阻碍了个性化治疗策略的制定，临床决策（包括选择靶向治疗）仍然主要基于经验。
该疾病的起源涉及遗传因素（其中人类白细胞抗原（HLA）-B27等主要组织相容性复合体（MHC）I类分子编码基因是一个显著特征）与环境因素（如感染和机械应力）之间的复杂相互作用。免疫介导的反应，包括先天性和适应性机制，是SpA的特征。
SpA的多因素发病机制远未完全明了。最近的研究强调，要全面理解axSpA，需要将疾病范围扩展到传统的炎症概念之外，包括肠道参与和局部组织反应等生物环境因素。
与该疾病相关的未满足的临床需求，包括诊断延迟、治疗失败以及缺乏个性化方法，表明需要新的、与人类实际情况相关的模型来加深对疾病机制的理解，并指导精准医疗的发展。
探索“肠道-关节轴”是更好地理解SpA发病机制的一个有前景的方向。这一模型提出了肠道黏膜与关节区域之间通过免疫系统介导的功能性联系。
越来越多的证据支持这一模型，表明微生物触发因素和肠道屏障功能障碍（“肠漏”）是SpA发病的原因之一，同时这些患者中存在高发的临床和亚临床肠道炎症，这些症状经常与IBD重叠（在高达10%的病例中同时出现），并且与SpA具有共同的病理生理特征。特别是，肠道微生物群组成的改变可能影响引发炎症的免疫反应。
随着“肠道-关节轴”成为SpA转化研究的核心焦点，肠道黏膜作为一个复杂的解剖-功能界面发挥着关键作用，它结合了疾病发病机制中的多种相关因素。然而，由于传统临床前模型的局限性，准确再现SpA相关的肠道黏膜特征（从黏膜屏障处的宿主-微生物群相互作用到下游的免疫炎症激活）面临着前所未有的挑战。
新开发的生物工程组织模型（BTMs），如类器官、器官芯片（OoCs）和整合人类来源细胞的多种共培养系统，在这方面提供了出色的支持，因为它们具有更高的生理解剖准确性、患者相关性和机制信息量。然而，这些模型在SpA转化研究中的应用至今仍被忽视。
本文对SpA期间人体肠道黏膜的变化进行了综述，并旨在批判性地综合BTMs领域的概念和实验进展，以支持未来的转化研究。
肠道黏膜与SpA相关的解剖-功能要素
在接下来的部分中，将通过整合直接针对SpA的人类研究、相关的人类免疫介导的肠道疾病研究、选定的体外系统以及仅在功能上对叙述有意义且尚未被人类数据替代的动物模型的证据，来讨论SpA中肠道受累的概念框架。
当前的细胞和动物SpA临床前模型及其局限性
大多数SpA的临床前和转化研究依赖于初级或永生化的人类细胞系（主要是造血或上皮细胞系），这些细胞系按照标准方法进行培养，并使用动物疾病模型进行测试。这些实验模型已经得到了充分的研究和验证，为阐明SpA的一些机制提供了宝贵信息。目前，这些模型被用于临床前测试的各个阶段。
生物工程组织模型的一般特征和机遇
类器官是由干细胞（SCs）培养而成的三维结构，旨在模拟其来源组织的复杂性。而器官芯片（OoCs）则将活细胞整合到微制造的装置中，以复制器官结构的关键方面。这两种模型都为更准确地模拟人体生理和疾病过程提供了前所未有的机会。重要的是，它们具有互补的洞察力，其中类器官在模拟组织和
通过生物工程组织模型对肠道黏膜进行临床前建模
尽管BTMs的技术成熟度不断提高，但它们在SpA研究中的应用仍然明显不足，目前尚无针对该疾病的特定验证过的类器官和器官芯片平台。此外，如之前的证据映射部分所强调的，人类SpA的肠道数据在几个关键领域（如黏膜代谢组和肠道运动性）仍然主要基于观察性研究。
结论与未来展望
将肠道黏膜视为可能参与或触发SpA发病机制的核心部位的“肠道-关节轴”概念，是风湿病学研究中的一个重大突破，对临床和治疗领域具有潜在的重大影响。要理解这一机制，需要认识到该疾病的深刻多因素性质。正如最近所提出的，准确解析SpA需要整合其
搜索策略和选择标准
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疾病：“Spondyloarthritis”（或“Ankylosing Spondylitis”、“Psoriatic Arthritis”、“Spondyloarthropathy”、“Reactive Arthritis”、“Enteropathic Arthritis”
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作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
