综述：靶向蛋白降解在癌症免疫治疗中的进展

《Cell Biomaterials》：Advances in targeted protein degradation for cancer immunotherapy

本综述深入探讨了靶向蛋白降解（TPD）技术在克服癌症免疫疗法耐药性方面的前沿进展。与传统的功能性阻断疗法（如ICB）不同，TPD通过彻底清除肿瘤和免疫细胞中的免疫抑制性蛋白（如PD-L1、IDO、BRD4等），提供了一种更深入、更持久的抗肿瘤免疫应答策略。本文系统总结了基于蛋白酶体和溶酶体的多种TPD平台（如PROTAC、LYTAC、AUTAC、GlueTAC、纳米降解剂等）的作用机制、应用靶点以及在重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）方面的最新研究，并展望了与纳米递送系统结合的未来发展方向。对于希望了解下一代免疫治疗策略的研究者而言，这是一篇极具参考价值的综述。

　　

靶向蛋白降解在癌症免疫治疗中的应用

癌症免疫治疗虽然在临床取得了显著成功，但其疗效仍受到免疫逃逸、获得性耐药和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的限制。当前疗法主要依赖于功能性阻断而非彻底清除免疫抑制蛋白，这导致免疫抑制信号持续存在。靶向蛋白降解（TPD）作为一种新兴的药理学策略，通过选择性清除致病蛋白，为克服这些挑战提供了强大工具。TPD利用细胞固有的蛋白酶体或溶酶体降解途径，能更持久地抑制靶蛋白功能，并有望克服对传统抑制剂的耐药性。

靶向蛋白降解系统

蛋白质降解是维持细胞稳态的核心过程，主要通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）实现。UPS负责降解细胞内短寿命和调节蛋白，而ALP则主要降解长寿命蛋白、蛋白质聚集体和受损细胞器。TPD技术即“劫持”这两大系统来实现治疗目的。

在癌症免疫治疗中，多种TPD平台已被开发和应用，它们各有特点和靶向范围。PROTAC是异双功能小分子，通过同时结合靶蛋白（POI）和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化和随后的蛋白酶体降解，主要针对细胞内蛋白。LYTAC则通过结合靶蛋白和溶酶体靶向受体（如CI-M6PR或ASGPR），将细胞膜和细胞外蛋白导向溶酶体降解。GlueTAC是一种基于纳米抗体的溶酶体靶向降解剂，通过共价结合增强靶向稳定性。AUTAC利用自噬途径，通过诱导K63连接的多聚泛素化标记靶蛋白，进而被自噬体包裹并运送至溶酶体降解。此外，纳米降解剂整合了纳米技术与TPD，可作为载体或支架来增强降解剂的递送效率和靶向性，其降解途径既可依赖UPS也可依赖溶酶体。

TPD在癌症免疫治疗中的优势

相较于传统的占据驱动型抑制剂，TPD在癌症免疫治疗中展现出多方面优势。首先，它极大地扩展了可成药靶点的范围。TPD仅需一个结合表位即可触发降解，这使得许多缺乏传统“可成药”口袋的免疫相关蛋白（如转录因子、支架蛋白）成为潜在靶点。其次，TPD有助于克服获得性耐药。通过彻底消除靶蛋白而非暂时抑制其功能，TPD可以有效防止因靶蛋白再循环、适应性上调或结合位点突变导致的耐药。第三，TPD能够实现多层次的肿瘤微环境（TME）重塑。它可以同时清除细胞表面、细胞内及新合成的靶蛋白库，通过持续降解，为免疫系统创造一个更持久的活性窗口。此外，TPD的催化机制使得在较低剂量下即可实现持续的蛋白清除，可能降低毒性和耐药风险。

肿瘤细胞中的靶向蛋白降解

肿瘤细胞通过上调免疫检查点配体、分泌免疫抑制性细胞因子等方式建立免疫抑制环境。TPD策略通过选择性降解这些关键蛋白，旨在从分子根源恢复抗肿瘤免疫。目前的研究主要集中在降解免疫检查点蛋白、代谢酶和转录调节因子。

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  免疫检查点蛋白的靶向降解
  程序性死亡配体1（PD-L1）是研究最广泛的靶点。除了传统抗体，多种基于不同机制的PD-L1降解剂已被开发。小分子PROTAC（如P22、化合物21a、PA8）已证明能在细胞中有效降解PD-L1。抗体PROTAC（AbTAC）利用双特异性抗体同时结合PD-L1和E3连接酶（如RNF43），实现了高效的溶酶体依赖性降解。肽基PROTAC（p-PROTAC）则利用AI辅助设计的肽段来靶向降解PD-L1或其上游调控蛋白ZDHHC3。纳米技术也被用于构建PROTAC（如CDTAC、PT-NPs），以改善递送和稳定性。此外，LYTAC（如Atz-M6Pn、SPSS NPs、TfR-LYTAC）和GlueTAC也成功应用于PD-L1的溶酶体降解。新兴的“即插即用”式纳米降解剂平台（如MONOTAB）则展示了更广泛的适用性，仅需在纳米颗粒表面连接靶向元件即可诱导靶蛋白降解。
  除了PD-L1，其他检查点配体如纤维蛋白原样蛋白1（FGL1，LAG-3的配体）和VISTA也正成为降解靶点。研究表明，促进FGL1的乙酰化或调控其E3连接酶FBXO38可以诱导其降解，从而增强抗肿瘤免疫。小分子降解剂（如化合物1）也被发现可通过自噬途径降解VISTA，抑制肿瘤生长。
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  酶靶向降解
  降解免疫抑制性代谢酶是另一重要策略。吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是色氨酸代谢的关键酶，其降解可以逆转免疫抑制。小分子PROTAC（如2c、NU223612）、光控纳米PROTAC（如SPNpro、LPN）以及基于自噬的纳米AUTAC（GM NP）均已证明可有效降解IDO1并激活抗肿瘤免疫。
  谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抗铁死亡的关键酶。其降解可诱导铁死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活免疫反应。光降解靶向嵌合体（PDTAC）和靶向E3连接酶TRIM25的小分子（如N6F11）均能实现GPX4的降解。
  烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是NAD+合成的限速酶，与免疫抑制性髓源性抑制细胞（MDSC）的扩增有关。PROTAC A7和超声响应的纳米PROTAC系统（SPNFeP）可降解NAMPT，减少MDSC浸润，增强T细胞功能。
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  转录调节因子靶向降解
  溴结构域蛋白4（BRD4）是重要的表观遗传阅读器，调控c-MYC、PD-L1等多种基因表达。BRD4降解剂（如ARV-825、BETd260）不仅能直接抑制肿瘤生长，还能通过上调NKG2D配体等方式增强自然杀伤（NK）细胞和T细胞的杀伤功能。信号转导和转录激活因子3（STAT3）是肿瘤免疫抑制的核心节点。STAT3降解剂（如SD-36）在临床前模型中显示出强大的抗肿瘤免疫激活能力。

总结与展望

TPD技术为癌症免疫治疗开辟了新途径。通过彻底清除而非暂时抑制免疫抑制蛋白，TPD有望实现更深入、更持久的治疗反应，并克服现有疗法的耐药性。多种TPD平台（PROTAC、LYTAC、AUTAC、GlueTAC、纳米降解剂）的发展使得针对细胞内、细胞膜和细胞外蛋白的降解成为可能。然而，该领域仍面临挑战，包括降解剂的体内递送效率、靶向特异性、潜在的免疫原性以及长期安全性等。未来，TPD技术与纳米递送系统、智能响应材料以及其他治疗模式（如化疗、放疗、免疫激动剂）的有机结合，将是推动其向临床转化的关键。随着对降解机制和免疫调控网络的深入理解，TPD有望成为下一代癌症免疫治疗的基石。