《European Journal of Medicinal Chemistry》：Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Iminoguanidine Derivatives: Identification of FuBIG Showing Protective Effects Against Diabetic Neuroinflammation with a Favorable Lactate Metabolism Profile
编辑推荐：
糖尿病神经炎症的抑制与机制研究：咪唑啉酮衍生物 FuBIG 通过激活AMPK通路抑制炎症因子、减少ROS和线粒体损伤，同时抑制神经元凋亡，改善糖尿病小鼠代谢指标且代谢稳定，半衰期约4.1小时，为治疗糖尿病神经并发症提供新候选药物。
作者：梅秀新（Meixiu Xin）、邹志茹（Zhiru Zou）、宋贤恒（Xianheng Song）、杜志波（Zhibo Du）、陈观兵（Guanbing Chen）、袁玉荣（Yurong Yuan）、陈玉月（Yuyue Chen）、邹勇（Yong Zou）
中国广东省广州市中山大学药学院抗感染药物发现与开发国家重点实验室，邮编510006
摘要
糖尿病神经炎症是糖尿病的一种常见且具有挑战性的并发症，被认为是疾病进展过程中引发神经病变的关键因素。本研究重点探讨了亚氨基胍衍生物对糖尿病神经炎症的抑制作用及其潜在机制。初步筛选显示，大多数衍生物并未促进LPS诱导的SH-SY5Y或THLE-2细胞中的乳酸积累。值得注意的是，2,5-呋喃-双（亚氨基胍）（FuBIG）能够调节L-LDH活性并减少乳酸的产生。在LPS诱导的BV2和SH-SY5Y细胞中评估了这些目标化合物的抗炎活性，其中FuBIG表现出最强的效果，其EC50值分别为222.3 μM和198.1 μM，优于二甲双胍（362.5 μM）。体外研究表明，FuBIG通过有机阳离子转运蛋白1（OCT1）进入THLE-2细胞。进一步的体内实验表明，FuBIG能有效改善糖尿病小鼠的代谢紊乱，降低LDL-C、ALT和AST水平，同时提高HDL-C。机制研究显示，FuBIG在LPS诱导的BV2细胞中激活AMPK通路，抑制促炎细胞因子，减少ROS的产生，并维持线粒体膜电位，从而发挥多种有益作用。此外，FuBIG通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2和下调促凋亡蛋白Bax及Caspase-3来抑制神经元凋亡。药代动力学和稳定性评估表明，FuBIG在血浆和肝微粒体中具有优异的代谢稳定性，体内半衰期（t1/2）约为4.1小时。综上所述，这些发现表明类似FuBIG的亚氨基胍衍生物是治疗糖尿病神经炎症的有前景的先导化合物，值得进一步研究其药理机制和治疗潜力。
引言
糖尿病（DM）是最严重的代谢性疾病之一，已成为21世纪的主要全球性流行病，严重影响了个人、家庭和社会的健康与经济。大量研究表明，糖尿病与多种致残性神经并发症相关，包括糖尿病周围神经病变[4]、糖尿病视网膜病变[5]、糖尿病肾病[6]和认知功能下降[7]。糖尿病神经病变并非由单一机制引起，而是涉及多种途径，如氧化应激、神经炎症和脑血管损伤[8]。神经炎症是糖尿病患者常见的并发症，也是许多神经系统疾病的共同致病因素。研究表明，高血糖会加剧氧化应激并促进细胞因子的释放，进而激活小胶质细胞和其他驻留免疫细胞[9, 10]。这种激活状态会持续引发慢性炎症，为神经元创造一个有害的微环境，最终导致神经退行性变[11]。同时针对糖尿病和神经炎症可能比单独治疗获得更好的疗效[12]。
抗糖尿病药物主要包括双胍类[13]、磺酰脲类[14]、噻唑烷二酮类（TZD）[1]、GLP-1受体激动剂[15]、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）[16, 17]、格列奈类[18]和α-葡萄糖苷酶抑制剂[19]（图1）。其中，二甲双胍是2型糖尿病的一线用药，主要通过抑制肝脏葡萄糖生成、提高胰岛素敏感性和增加肌肉对葡萄糖的摄取来发挥抗糖尿病作用[13]。此外，二甲双胍在神经退行性疾病治疗领域也显示出良好的疗效。最近的临床前和机制研究表明，二甲双胍能够激活AMPK通路，该通路在神经退行性疾病的发病机制中起关键作用[20]。二甲双胍还能抑制小胶质细胞的激活和增殖，减少促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生，促进胶质细胞的抗炎表型，并抑制NF-κB信号通路。除了抗炎作用外，二甲双胍主要通过抑制肝脏葡萄糖生成（HGP）发挥作用，这一过程需要其通过有机阳离子转运蛋白1（OCT1）进入肝脏[23]。乳酸是糖异生的关键前体，在调节葡萄糖稳态和乳酸代谢中起重要作用。然而，在肾功能受损或组织缺氧等风险因素存在的情况下，乳酸清除能力下降可能导致乳酸酸中毒[21, 22, 23]。因此，发现比二甲双胍更安全、更有效的新型胍类衍生物用于治疗糖尿病及其并发症具有重要意义。
近年来，亚氨基胍在二氧化碳（CO2）捕获和氧阴离子分离领域引起了广泛关注和研究兴趣。由于其独特的化学结构，亚氨基胍具有很强的碱性，可作为优秀的氢键供体和受体[24]，且具有良好的生物相容性，降低了对生物体的潜在危害[25]。由于亚氨基胍与二甲双胍等双胍类化合物具有某些结构相似性，我们推测亚氨基胍衍生物也可能作为OCT1的底物，并对糖尿病及其并发症具有治疗作用。本研究设计、合成并评估了一系列亚氨基胍及其衍生物对LPS诱导的BV2和SH-SY5Y细胞的神经保护作用，发现2,5-呋喃-双（亚氨基胍）（FuBIG）具有优异的神经保护效果。抗糖尿病动物实验、机制研究和药代动力学评估进一步证实了亚氨基胍（以FuBIG为代表）作为治疗神经系统疾病的有前景的先导化合物的潜力。
化学部分
化学
目标化合物（3a-i）的合成路线如图1所示，该路线改编自先前报道的工艺25, 26, 27, 28, 29, 30, 31。简而言之，亚氨基胍（3a-h）可通过醛（1a-h）与氨基胍氯化物（2）的脱水缩合获得，随后用NaOH水溶液中和[25]。作为对比，还通过呋喃二羧酸（1i）与氨基胍的缩合合成了酰胺衍生物（3i）
结论
本研究筛选了一系列亚氨基胍衍生物，评估其缓解糖尿病神经炎症的潜力。初步的体外实验表明，这些亚氨基胍类化合物（尤其是FuBIG）能有效抑制LPS诱导的L-LDH过度激活，并减少SH-SY5Y和THLE-2细胞中的乳酸积累。在LPS诱导的BV2和SH-SY5Y细胞模型中的评估显示，FuBIG具有显著的保护作用，其EC50值分别为271.8 μM和198 μM
化学部分
呋喃-2,5-二醛、2,5-呋喃二羧酸、乙二醛、甲基乙二醛、1,3,5-苯三羧醛、2,6-吡啶二羧醛、丁二酮、二甲基氟苯葡萄糖醇、1,3-苯三羧醛和盐酸氨基胍均购自上海麦克林生化科技有限公司。盐酸氨基胍的纯度≥98%，由Energy Chemical公司提供。1H NMR和13C NMR谱图使用德国布鲁克公司（Bruker Company）的Bruker Avance III 400光谱仪记录
作者贡献声明
邹勇（Yong Zou）：撰写、审稿与编辑、验证、监督、资源管理、项目协调、资金获取、概念构思。
梅秀新（Meixiu Xin）：撰写初稿、方法设计、实验实施、数据整理。
邹志茹（Zhiru Zou）：数据可视化、方法设计。
陈玉月（Yuyue Chen）：方法设计。
宋贤恒（Xianheng Song）：项目协调、方法设计。
杜志波（Zhibo Du）：方法设计、实验实施。
陈观兵（Guanbing Chen）：方法设计。
袁玉荣（Yurong Yuan）：方法设计。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了广东省自然科学基金（2026A1515012287和2020A1515410003）、国家重点研发计划（2016YFA0602900）、国家自然科学基金（21272280和82150204）、教育部基础研究与医学创新中心（MOE）的资助（YXX2024-KF01-01）、广东省自然科学基金重点项目（2016A030311033）以及广东省手性分子重点实验室的支持
