《European Journal of Medicinal Chemistry》：Uracil Derivatives as Non-Nucleoside Inhibitors Targeting HIV-1 Reverse Transcriptase
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HIV-1逆转录酶抑制剂的乌拉尔衍生物研究进展。摘要：综述了乌拉尔衍生物作为非核苷逆转录酶抑制剂（NNIs）在抑制HIV-1逆转录酶（RT）的DNA聚合酶和RNA酶H两个结构域方面的进展，总结了十年来的药物开发成果、作用机制及结构活性关系，并探讨了未来发展方向。
Jiong Chen|Gongming Yang|Luanyuan Tian|Yuanyuan Zhu|Shuangshuang Zhang|Shuangxi Gu
武汉理工大学化学工程与药学院药物研究所，中国武汉430205
摘要
HIV-1感染仍然是一个全球性的健康挑战，开发新的抗逆转录病毒药物对于对抗药物耐药性和提高治疗效果至关重要。尿嘧啶作为一种内源性含氮碱基和独特的杂环骨架，由于其独特的化学结构和形成氢键的潜力而受到了广泛关注。在过去十年中，尿嘧啶衍生物作为潜在的HIV-1非核苷抑制剂（NNIs）出现，通过抑制聚合酶结构域（作为HIV-1 NNRTIs）和HIV RT相关RNase H结构域的功能，在开发更有效和持久的抗逆转录病毒疗法中发挥了重要作用。本综述简要概述了过去十年中针对HIV-1逆转录酶（RT）的尿嘧啶衍生物，为未来开发有效的HIV-1抑制剂提供了宝贵的参考。
引言
由于尿嘧啶独特的化学结构和与多种靶点相互作用的能力以及对其多种化学修饰的适应性，杂环骨架在药物化学中被广泛用作发现具有多种药理活性的新型生物活性化合物的多功能模板。尿嘧啶是一种内源性嘧啶碱基，是RNA中的四种核碱基之一，也是核酸的基本构建块。尿嘧啶的独特化学结构，加上其氢键形成能力和分子识别特性，使其成为设计生物活性化合物的非常有吸引力的骨架[1]。近年来，人们对尿嘧啶衍生物的兴趣激增，这得益于它们广泛的药理活性，包括抗病毒[2]、[3]、[4]、抗肿瘤[4]、[5]、[6]、抗炎[7]、抗菌[8]、抗真菌[9]、[10]、抗结核[11]、[12]和抗神经退行性[11]、[13]作用。过去十年中，以尿嘧啶为核心结构元素的几种FDA批准的药物的成功开发有力地证明了尿嘧啶基化合物的治疗潜力。值得注意的例子包括曲贝替丁（1，图1）、尿苷三乙酸酯（2，图1）、艾拉戈利克斯钠（3，图1）、伊曲地非林（4，图1）、雷鲁戈利克斯（5，图1）、塞达祖啶（6，图1）、马瓦卡姆滕（7，图1）和达普罗度斯塔特（8，图1）。
病毒感染目前是主要的传染病类型，占所有传染病类型的3/4以上，对公共卫生构成了严重威胁。由人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）引起的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是一种慢性传染病，仍然是全球性的健康问题[14]。根据世界卫生组织（WHO）2025年的最新估计，全球约有4080万人感染HIV，2024年报告了130万新发HIV感染病例和63万HIV相关疾病死亡病例[15]。
在抗病毒治疗中，核苷类药物占可用抗病毒药物的半数以上[16]。为了寻找具有更强疗效和安全性的抗病毒药物，不断出现了以尿嘧啶和5-甲基尿嘧啶（也称为胸腺嘧啶）为基础的多种核苷抑制剂[17]、[18]，最终成功推出了几种核苷类抗病毒药物，如碘苷、齐多夫定、司他夫定、替夫定、曲氟尿苷和布里夫定。在抗击艾滋病的斗争中，由三种或更多种抗病毒药物组成的抗逆转录病毒治疗（ART）有效地遏制了疫情，并将HIV/AIDS转变为一种可管理的慢性疾病[19]。在ART方案中，逆转录酶抑制剂（RTIs）被认为是关键组成部分，并与其他药物联合使用用于HIV治疗。
RT具有两个不同的结构域：N末端DNA聚合酶（pol）结构域和C末端核糖核酸酶H（RNase H）结构域。聚合酶活性位点表现出RNA/DNA依赖的DNA聚合酶活性，而RNase H负责水解RNA/DNA杂交体中的RNA链。理论上，抑制任一结构域的功能都是设计新型抗HIV-1药物的一种可行策略[20]。
基于尿嘧啶的核苷类似物是最早用于HIV-1治疗的药物，至今仍在使用。值得注意的是，齐多夫定（9，图2）和司他夫定（10，图2）这两种源自尿嘧啶的化合物是HIV-1核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）。NRTIs的抗病毒活性主要机制是它们在细胞内转化为三磷酸化核苷类似物，这些类似物随后作为病毒聚合酶的链终止底物[4]。后来发现，尿嘧啶衍生物可以通过非竞争性（非核苷）机制抑制HIV-1 RT。这类含尿嘧啶的非核苷抑制剂（NNIs），如ainuovirine（11，图2）和IQP-0528（12，图2），表现出卓越的抗病毒效果和良好的安全性。其中，ainuovirine因出色的抗病毒活性和显著的安全性于2021年6月获得了国家药品监督管理局（NMPA）的批准[21] [22]、[23]。此外，尿嘧啶衍生物还能够抑制RT相关的RNase H[24]、整合酶（IN）[25]和衣壳蛋白[26]的活性。
尿嘧啶骨架显著的抗HIV潜力在过去十年中激发了大量的研究工作，药物化学家们积极追求基于尿嘧啶化合物的结构修饰。由于HIV-1 RT在催化病毒单链RNA逆转录为双链DNA中的关键作用，它是抗HIV-1药物开发的重要靶点。由于RT的关键作用，针对RT的抑制剂在大多数联合抗逆转录病毒治疗方案中始终占据重要地位[27]、[28]。关于NRTIs，之前的综述已经提供了全面的总结[29]、[30]。至于非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs），已有多篇综述对这些重要成就进行了简洁的总结和深入的讨论[31]、[32]、[33]、[34]、[35]。尿嘧啶衍生物作为病毒感染NNIs的情况也有相关介绍[3]。然而，目前仍缺乏专注于以尿嘧啶为靶点的RT NNIs的更新和系统的总结。在过去十年中，基于尿嘧啶骨架的RT NNIs的开发取得了令人瞩目的进展。这些抑制剂表现出强大的抗病毒活性、高选择性、低细胞毒性、良好的安全性以及有利的药代动力学（PK）特性。因此，有必要对过去十年中基于尿嘧啶的RT NNIs的整体发展进行全面的回顾。
在这里，我们希望简要概述过去十年中尿嘧啶作为非核苷抗HIV药物中的关键结构。本综述旨在为未来开发新型和强效的抗HIV药物提供有价值的见解和视角。为了引导读者理解这一主题，我们将相关进展分为两个部分：针对RT聚合酶结构的NNRTIs和针对RT相关RNase H结构的RNase H抑制剂。此外，还总结了每种化学类型的结构-活性关系（SARs）。此外，这些化学类型在共同的结构原理和独特的优势或局限性方面进行了统一讨论。
章节摘录
HEPTs作为HIV-1 NNRTIs
1989年，Miyasaka及其同事通过鉴定1-[(2-羟基乙氧基)methyl]-6-(苯硫)胸腺嘧啶（HEPT，13，图3A）作为第一个HIV-1 NNRTI取得了重大突破[36]。尽管这种先驱化合物对野生型（WT）HIV-1的抑制效力仅中等（EC50 = 7 μM），但它为后续的药物开发奠定了基础。对HEPT进行的大量结构修饰导致了众多有前景的HEPT衍生物的发现，例如14和15（
尿嘧啶衍生物作为HIV RT相关RNase H的抑制剂
目前，所有已知的NRTIs和NNRTIs都针对RT的DNA聚合酶功能，而RT相关的RNase H抑制剂尚未进入研发阶段。因此，RT相关的RNase H为HIV药物开发提供了一个机制上的新靶点，并为治疗对现有药物耐药的HIV菌株提供了有吸引力的方法[77]。然而，成功靶向RT RNase H需要克服两个主要挑战：实现选择性地抑制RNase H而不是RT聚合酶
讨论与未来展望
在过去十年中，针对RT的尿嘧啶衍生物作为NNIs的研究取得了显著进展，特别是在增强抗病毒效力、降低耐药性和改善药物特性方面。这些努力产生了许多以尿嘧啶为核心的高效NNIs，包括HEPTs、DABOs、儿茶酚二醚、DAPYs和HPDs。然而，耐药突变的出现给临床应用带来了重大且不可预测的障碍，导致
CRediT作者贡献声明
Jiong Chen：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。Luanyuan Tian：撰写 – 审稿与编辑，资金获取。Gongming Yang：撰写 – 审稿与编辑，监督。Shuangshuang Zhang：撰写 – 审稿与编辑，资金获取，概念构思。Yuanyuan Zhu：撰写 – 审稿与编辑，资金获取。Shuangxi Gu：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。
利益冲突声明
我们声明所有合作者均同意提交本文。我们声明没有利益冲突。
致谢
我们非常感谢以下机构的支持，包括国家自然科学基金（编号：22377097, 22074114）、湖北省博士后创新人才计划（编号：2024HBBHCXB074）以及武汉理工大学研究生创新基金（编号：CX2022058）。
