使用眼内遥测传感器检测青光眼患者的24小时眼内压节律及测量频率

《Journal of Glaucoma》：24-Hour Intraocular Pressure Rhythms and Measurement Frequency in Glaucoma Using an Intraocular Telemetry Sensor

　　摘要：在一项针对青光眼患者的可植入型眼内压（IOP）传感器研究中，研究发现，在18小时的清醒时间内进行5次均匀分布的每日测量能够有效反映24小时的眼内压节律，其中眼内压的峰值和低谷通常出现在门诊时间之外的时段。这项研究的目的是确定每天进行眼内压测量的最佳频率，以便更准确地反映青光眼患者的24小时眼内压变化情况。

方法：共有22名原发性开角型青光眼（POAG）患者参与了这项研究，他们此前已经植入了基于巩膜沟的IOP传感器（Eyemate-IO，Implandata公司，德国）。研究使用了以下参数来描述24小时的眼内压节律：眼内压测量值的分布以及眼内压峰值和低谷的出现时间。为了评估预测24小时眼内压节律所需的最适测量次数，研究人员统计了每日测量的次数以及首次和最后一次测量之间的时间间隔，并通过Student t检验以及高斯核函数和Earth Movers Distance方法进行了数据分析，以评估这些数据在识别眼内压波动性方面的有效性。

结果：在6.6±1.7年的随访期内，共收集了80,495次眼内压测量数据（其中8名为女性，14名为男性，平均年龄为67.8±6.8岁）。研究表明，眼内压峰值mostly出现在清晨（4-5点），而低谷则主要出现在深夜（晚上11点至12点）。在18小时内进行5次均匀分布的测量就足以描述24小时的眼内压节律；额外的测量并没有带来任何统计学上的显著差异。

结论：这项研究表明，通过在18小时内均匀分布的5次每日眼内压测量，可以获取足够的信息来评估患者的眼内压日变化规律。然而，实际操作中患者平均每天仅进行4次测量，这反映了理想建议与实际遵从情况之间的差距。眼内压是青光眼的主要风险因素，降低眼内压是目前唯一被证实可以有效预防疾病发展和进展的治疗方法。目前眼内压测量的标准方法是Goldmann压平法（GAT），但该方法提供的数据点很少，无法准确反映个体随时间变化的眼内压情况。在临床实践中，眼内压的日变化评估通常仅限于工作日的特定时间段，且全天重复测量并不现实。需要注意的是，眼内压是一个高度动态且不稳定的生物参数，其变化受多种因素影响（包括饮食、运动、药物、睡眠和环境光线等），并且存在每小时甚至季节性的变化。个体的眼内压在短期内具有中等程度的重现性，但在长期内则难以重复测量。因此，目前基于门诊的间歇性测量方法无法充分描述真实的眼内压节律，可能导致疾病管理不到位。在众多尝试开发连续眼内压监测技术的努力中，有两种设备因其已通过人体临床试验并获得监管批准而脱颖而出：一种是隐形眼镜传感器（CLS，Triggerfish公司，Sensimed AG，瑞士），它通过测量眼睛周长变化来间接反映眼内压的变化；另一种是植入式眼内压监测设备（Eyemate-IO，Implandata Ophthalmic Products GmbH，汉诺威，德国），该设备适用于接受白内障手术的开角型青光眼患者。研究表明这种传感器安全可靠，能够在多年内提供准确的眼内压测量数据。Eyemate设备允许患者随时自主进行眼内压测量，制造商建议至少每天进行4次测量。然而，目前尚不清楚每天最佳测量次数及其在24小时内的分布方式，以准确地描述眼内压的日变化规律。

本研究旨在确定每天最佳的眼内压测量次数和分布方式，以最佳程度反映24小时的眼内压节律。研究者认为，增加每日远程测量的次数和时间跨度有助于提高对真实日变化范围的检测精度。**眼内压（IOP）测量的低谷百分比**

**一天中的时间 参与测量的患者数量 最高峰值测量数量 总测量数量 低谷百分比**
- 上午1点 13 116 1425 8.1
- 上午2点 8 79 606 13.0
- 上午3点 6 65 317 20.5
- 上午4点 6 32 161 19.9
- 上午5点 8 290 573 50.6
- 上午6点 10 428 1263 33.9
- 上午7点 16 805 2894 27.8
- 上午8点 19 1317 5507 23.9
- 上午9点 20 1232 5636 21.9
- 上午10点 20 866 3926 22.1
- 上午11点 20 611 2959 20.6
- 上午12点 21 1384 5070 27.3
- 下午1点 20 1323 5263 25.1
- 下午2点 19 1102 4605 23.9
- 下午3点 20 837 3945 21.2
- 下午4点 19 948 4397 21.6
- 下午5点 20 813 4291 18.9
- 下午6点 18 1100 4971 22.1
- 下午7点 19 798 3695 21.6
- 下午8点 19 745 3909 19.1
- 下午9点 18 690 3847 17.9
- 下午10点 18 744 4407 16.9
- 下午11点 18 723 4208 17.2
- 下午12点 16 252 2620 9.6

在观察眼内压（IOP）峰值和低谷测量的具体时间点时，我们发现了一个明显的模式。在凌晨4点到5点之间的所有测量中，大部分（50.6%，n=290/573，见图2B）代表了该患者当天的IOP峰值。而IOP低谷测量比例最高的时期是在午夜左右，特别是在晚上11点到午夜之间，其中有42.3%的测量值为该患者的低谷值（n=1107/2620，见图2C）。

**测量数量与时间跨度**
每个IOP期间的测量数量与检测到IOP变化性（每日最低和最高IOP读数之间的范围）的能力呈正相关。值得注意的是，随着测量数量的增加，我们观察到检测到IOP变化性的能力显著提升。这种变化在比较每天测量4次的数据（IOP范围：5.69±3.36毫米汞柱，n=5119，P=0.37）和每天测量5次的数据（IOP范围：8.24±4.34毫米汞柱，n=1507，P<0.001）时非常明显（见图3A）。

**讨论**
本研究表明，单次IOP测量并不能代表24小时的IOP变化规律，因为大量的峰值和低谷IOP值发生在常规诊所时间之外。我们发现，至少需要5次均匀分布在18小时内的IOP测量才能显著提高对每日IOP变化的检测能力。为了获得这些数据，患者需要付出额外的努力，因为他们平均只在14小时内记录了4次测量。患者被要求在一天中方便的时候尽可能频繁地进行测量，覆盖他们最长的清醒时段。实际上，大多数患者记录的4次测量分布在14小时内。这种方案与日常作息时间相符，能够适应不同的生活方式和昼夜节律变化。然而，我们的发现表明，至少需要5次测量，并且这些测量要均匀分布在18小时内，才能最准确地捕捉到每日的峰值和低谷值，从而最好地反映IOP的变化情况。此外，增加IOP测量的次数并没有显著提高测量的准确性，但却需要患者更高的配合度。在较短的时间范围内实施这种测量方法可能是有利的，并有助于提高患者的依从性。Eyemate-IO设备具有集成自动模式，可以在未来的研究中用于更频繁的测量。我们的研究表明，大约5次分布在18小时内的测量足以捕捉IOP的变化模式，但这种安排实际上只有通过远程测量设备才可行。我们报告的IOP峰值比例最高出现在清晨，而这的时间段不在诊所的营业时间内，尽管受到的记录数量减少的影响有限。这进一步证明了在诊所内进行的即时测量并不能很好地代表IOP的变化规律。事实上，根据我们的数据，仅通过诊所内的日曲线测量只能检测到53%的最高日IOP值，而只有43%的时间能检测到最低日IOP值。这可能会进一步降低在诊所内进行IOP波动测试的积极性，因为这对眼科医生和患者来说都耗时。本研究的优势在于其稳健的统计分析，以及基于长时间收集的大量数据。这组数据涵盖了17,300天的IOP记录，平均持续时间为6.6年，提供了对IOP变化模式的深刻见解。虽然夜间测量数量较少，因为所有患者都需要在清醒状态下进行手动测量，但这组数据仍然能够反映IOP变化的模式。患者可以在预定义的最低阈值以上自行选择进行更多的测量，这可能会引入选择性偏差，导致更有积极性或症状更明显的患者数据被过度代表。此外，虽然本研究中的IOP测量结果没有与GAT进行比较，但之前的研究表明它们是可比的。此外，本研究仅针对接受白内障手术的伴有开角型青光眼（POAG）的患者进行，因此其发现的普遍性可能不适用于其他类型的青光眼或眼压升高的患者。尽管18小时的测量时间跨度能够最准确地反映IOP的变化，但患者平均只记录了14小时的测量数据，这凸显了实现几乎完整日覆盖的实际局限性。一些患者日的测量次数少于要求的4次；然而，我们保留了这些数据以反映实际情况，敏感性分析也确认了排除这些数据不会改变研究结果。关于清晨峰值的结论是基于较少的数据得出的；尽管如此，凌晨4点到5点之间的573次测量仍然是一个相当稳健的数据集，尤其是在评估青光眼日变化的现有研究中。我们的数据是在平均6.6年的随访期间汇总的，期间治疗变化、疾病进展或患者行为可能会成为时间依赖的混杂因素。虽然这反映了真实的临床实践，但这些因素的单独分析超出了本研究的范围。总之，在18小时内均匀分布5次或更多次的IOP测量是一个适合描述昼夜IOP变化的合适方案。这些发现加深了我们对IOP变化的理解。

**ARGOS-02研究团队**
Hagen Thieme, Florian Rüfer, Peter Szurmann, Wolfram Wehner, Martin Spitzer, Lutz Hesse, Anselm Jünemann, Niklas Plange, Stefanie Schmickler, Burkhard Dick, Kaymak Hakan