伪装成进行性癫痫发作的舞蹈病-棘红细胞增多症：对早期免疫治疗表现出明显反应

《BMJ Neurology Open》：Chorea-acanthocytosis masquerading as a progressive seizure disorder with apparent early immunotherapy responsiveness

舞蹈-火棘红细胞增多症（ChAc）是一种罕见遗传病，表现为运动障碍、认知衰退和癫痫。本研究报告一例30岁女性患者，经长期随访发现其具有肌张力障碍、癫痫发作及进行性认知功能下降，免疫治疗短期有效但症状反复。基因检测确诊其携带VPS13A基因复合杂合致病突变（c.2456C>G和c.6404dup），结合血涂片发现火棘红细胞、肌酸激酶升高及MRI显示尾状核萎缩，最终确诊为ChAc。该病例强调在免疫治疗反应性癫痫中需考虑神经退行性疾病，并指出血涂片检查和影像学回顾对早期诊断的重要性。

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摘要

舞蹈-棘红细胞增多症（Chorea-acanthocytosis，ChAc）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是运动障碍、肌张力障碍、认知和神经精神功能异常以及癫痫发作。

我们报告了一名30岁患者的病例，该患者出现了长达十年的间歇性神经功能障碍和癫痫发作。最初怀疑该病为对免疫治疗有反应的血清阴性自身免疫性脑炎，但随后发展为口下颌肌张力障碍，这引发了对该病为神经退行性疾病的怀疑。神经影像学检查显示双侧尾状核萎缩，血液涂片显微镜检查发现棘红细胞，并伴有肌酸激酶水平升高。基因检测结果显示，该患者携带两个致病性的VPS13A基因变异，从而确诊为ChAc。

本案例强调了在口下颌肌张力障碍的背景下，将ChAc纳入难治性癫痫发作的鉴别诊断中的重要性。

病例报告

一名30岁的女性教师被转诊至牛津脑炎诊所。她的症状始于20岁时，当时在腺热后出现短暂的左上肢感觉异常，一个月后症状消失。25岁时，她开始出现头痛和备课困难。随后，她出现了一次表现为重复动作的意识混乱发作。第二天，她发生了强直-阵挛性癫痫发作，发作前有左上肢的感觉异常。一周内，症状逐渐加重，频繁出现全身性强直-阵挛性癫痫发作（通常每次3-5次），并伴有明显的神经精神症状，如偏执、烦躁、幻觉和情绪波动。患者此前身体健康，无个人或家族性神经系统疾病史或癫痫风险因素。

脑脊液（CSF）检查显示白细胞、蛋白质和葡萄糖水平正常。脑部MRI显示双侧海马体扩大，T2信号增强（图1），脑电图显示右侧颞叶有尖波。广泛的自身抗体检测结果均为阴性：抗核抗体（ANA）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、富亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1（LGI1）、接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）、γ-氨基丁酸A型受体（GABA_AR）、GABA_BR、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPAR）、二肽基肽酶样蛋白6（DPPX）、甘氨酸、两性蛋白及肿瘤相关蛋白（多次检测均阴性）。患者因疑似血清阴性自身免疫性脑炎接受静脉注射甲基泼尼松治疗，癫痫发作随之停止。然而，其行为仍异常，随后进行了血浆置换治疗。进一步的检查也均为正常：免疫球蛋白、淋巴细胞亚群、卵巢和腹部超声检查以及胸部CT扫描。血清和脑脊液均进行了免疫组化和活体海马神经元检测，结果均为阴性。肌酸激酶水平升高至738 IU/L（正常范围29–168 IU/L）。住院期间继续使用口服泼尼松治疗，6个月后症状有所改善。

图1

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临床影像学表现：2019年（A）至2023年（B）的轴向脑部MRI显示双侧海马体T2信号增强。2020年（C）至2024年（D）的影像学检查显示尾状核逐渐萎缩。（E）可通过CC/IT或FH/CC比值客观计算尾状核萎缩程度。（F–I）血液涂片显示不规则棘状红细胞（红色框内标记），支持ChAc的诊断。（G）、（H）和（I）分别显示放大的棘红细胞。CC表示尾状核间距；ChAc表示舞蹈-棘红细胞增多症；FH表示额角宽度；IT表示内表宽度。

7个月后，患者出现执行功能障碍和人格变化，包括情绪不稳定、思维刻板及共情能力下降。两年后，出现记忆障碍和新的癫痫发作。在门诊神经炎症诊所的治疗下，患者重新开始使用泼尼松并加入硫唑嘌呤，症状有所改善。29岁时，她再次出现癫痫发作，经甲基泼尼松治疗后症状缓解。此时的脑部MRI显示双侧海马体扩大，T2信号增强（FLAIR成像）。然而一个月后，她因舌运动失用症再次住院，表现为言语和吞咽困难。这一症状的出现以及疾病的进行性发展提示病因可能非炎症性。由于功能下降，她转为教学助理职位。随后患者出现更多癫痫发作和记忆问题，社交和非语言线索识别能力下降。在线补充图展示了症状进展的时间线。

患者因疑似复发性神经炎症性疾病被转诊至牛津脑炎诊所。神经系统检查显示明显的舌运动失用症、口下颌肌张力障碍、舌运动持续异常和眼球扫视障碍。反射正常且对称。Addenbrooke认知检查得分87/100。脑脊液无细胞、无肿瘤细胞，NMDAR、AMPAR、LGI1和CASPR2检测均为阴性。

这些表现，尤其是舌运动持续异常和口下颌肌张力障碍，提示可能为神经棘红细胞增多症（ChAc）。进行血液涂片检查，确认存在棘红细胞（图1）。神经放射科多学科团队（MDT）回顾性分析其脑部影像，发现尾状核萎缩（图1）。

对患者进行了全基因组测序，检测单核苷酸变异、拷贝数变异和短串联重复序列，发现其携带两个杂合致病性VPS13A基因变异。虽无法进行父母基因检测，但临床表型与ChAc高度一致。

变异1：NM_033305.2：c.2456C>G，p.Ser819*

该变异会导致终止密码子，从而提前终止翻译过程。预计这种mRNA会受到无义突变介导的降解。已有研究证实VPS13A功能丧失变异与ChAc密切相关（PVS1_非常强相关）。该变异在gnomAD人群数据库v4.2和v4.1中均极为罕见（PM2_中等相关）。该患者的表型高度符合ChAc特征。VPS13A致病性变异是已知的唯一致病原因（PP4_支持）。

变异2：NM_033305.2：c.6404dup，p.Ser2136Lysfs*2

该变异会导致下游终止密码子，从而提前终止翻译过程。预计这种mRNA会受到无义突变介导的降解（PVS1_非常强相关）。该变异在gnomAD人群数据库v4.1中极为罕见（PM2_中等相关）。此前有文献报道该变异出现在ChAc患者中，同时存在另一个VPS13A致病性变异（PM3_支持）。该患者的表型高度符合ChAc特征。VPS13A致病性变异是已知的唯一致病原因（PP4_支持）。

双等位基因致病性VPS13A

变异与常染色体隐性遗传的运动障碍（主要为口面部舞蹈症和肌张力障碍）、癫痫发作、认知和行为改变以及进行性远端肌肉无力相关。

讨论

神经棘红细胞增多症是一组罕见的遗传性疾病，其特征是进行性神经功能衰退和异常的棘红细胞（即棘红细胞）的存在。ChAc是四种神经棘红细胞增多症综合征之一，由9号染色体q21上的VPS13A基因突变引起。该病极为罕见，全球估计仅有500–1000例。

该病的表现包括运动障碍、进行性认知衰退、神经精神变化、肌张力障碍和癫痫发作。

本案例说明了ChAc在早期诊断中的困难。以癫痫发作为主要症状，且对免疫治疗有反应，使得诊断尤为复杂。同时，ChAc还可能与其他神经系统疾病相似。需要鉴别的疾病包括亨廷顿病及其类似疾病、血清阴性自身免疫性脑炎、威尔逊病、铁沉积相关的神经退行性疾病以及其他神经棘红细胞增多症综合征。

在本病例中，癫痫发作、神经精神症状以及MRI显示的右海马体改变提示自身免疫性脑炎的可能性。免疫治疗的良好反应进一步支持这一诊断。回顾来看，类固醇的反应性可能掩盖了潜在的神经退行性过程。此外，皮质类固醇可能通过调节Lyn激酶通路发挥直接抗癫痫作用。6需要强调的是，类固醇的反应性并不一定意味着免疫机制，应在整体临床背景下进行综合考虑。

该患者的诊断转折点在于出现了影响进食和言语的舌运动失用症。这种口下颌肌张力障碍（尤其是进食时的肌肉障碍）是ChAc的典型表现。8>在24例神经棘红细胞增多症患者中，所有患者均存在口面部肌张力障碍，其中多数表现为进食障碍，这是该病的标志性症状。9>因此，当出现癫痫发作、认知改变和运动异常时，应考虑神经棘红细胞增多症。

在ChAc中，癫痫发作很少单独出现；然而，它们可能是首发症状，如本例所示。在一组9名患者中，治疗抵抗性的癫痫发作是ChAc的首个显著症状，随后出现肌张力障碍和认知衰退，这些症状常被误认为是癫痫的并发症，导致诊断延误长达十年。11>因此，癫痫的误诊会导致诊断延误。

虽然棘红细胞的存在支持ChAc的诊断，但在只有50%的ChAc病例中可见棘红细胞，且其出现时间可能较晚。12>此外，棘红细胞增多症并非ChAc所特有，也可能是其他神经系统疾病的标志，如麦克劳德综合征（McLeod syndrome）、巴森-科恩兹威格综合征（Bassen-Kornzweig syndrome）、家族性低β脂蛋白血症等。在线补充表然而，对于诊断不确定的患者，进行血液涂片检查是一种简单且侵入性较小的方法，有助于推动基因检测。确保使用新鲜血液样本可减少假阳性结果。

本案例还强调了结合具体临床假设重新评估影像学检查结果的重要性。患者的脑部MRI显示从初次就诊起就存在尾状核萎缩，这是ChAc的典型表现，反映了基底节变性。这些影像学发现虽非ChAc特有，但在临床背景下具有提示意义，可能有助于早期识别神经退行性病变。

我们认识到，这一漫长的诊断过程对患者及其家人来说是身心俱疲的挑战。采用多学科团队（MDT）的方法至关重要，以确保满足患者的所有需求。

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