《Frontiers in Immunology》：Targeted drug delivery systems for pancreatic cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives
编辑推荐：
这篇综述系统地梳理了胰腺癌靶向药物递送系统的最新进展、核心挑战与发展前景。胰腺癌因其致密间质、严重缺氧、免疫抑制微环境等构成多重治疗屏障。综述重点探讨了基于有机、无机和生物载体平台的靶向递送策略，包括脂质体、聚合物纳米颗粒、外泌体、病毒载体等，这些系统通过主动靶向、微环境响应和智能控释机制增强药物肿瘤蓄积、降低脱靶毒性，并能重塑肿瘤免疫微环境。文章还提出了精准医学框架下的生物标志物指导治疗分层与优化策略，为开发高效、安全的个体化胰腺癌疗法提供了前瞻性视角。
胰腺癌治疗的严峻挑战
胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，其高死亡率与诊断晚、侵袭转移能力强密切相关。当前治疗手段包括手术、化疗、放疗、免疫治疗及个体化疗法，但疗效均不尽如人意。化疗耐药、药物分布不均、对正常组织的副作用以及复杂的免疫抑制微环境是主要瓶颈。因此，开发高效、安全的靶向递送策略已成为胰腺癌治疗的迫切需求。
靶向药物递送系统概览
药物递送系统利用肿瘤血管异常等特点，旨在克服传统疗法的缺点。它们基于不同平台，可大致分为有机纳米颗粒、无机纳米颗粒和生物载体三大类，各自在药物负载能力、靶向特性、控释机制和体内行为方面具有不同特点。
有机纳米颗粒
- •
脂质体：是由同心脂质双分子层构成的自组装纳米结构，大小在5-200纳米。它能包载亲水或疏水药物，通过调节脂质组成可改变载药量和稳定性。例如，添加胆固醇可“收紧”脂质双层，减少药物泄漏。脂质体可提高药物稳定性和作用时间，增加疏水药物溶解度，但未经修饰的脂质体存在循环时间短、体内稳定性差、靶向选择性不高等局限。功能化修饰可改善其靶向性。脂质体伊立替康等已在临床应用中显示出延长生存期的效果。
- •
聚合物纳米颗粒：
- •
聚合物偶联物：与物理包载药物的脂质体和纳米颗粒不同，聚合物-药物偶联物可在生物系统中降解为小片段，确保载体在释药后被清除。例如，一种经口给药的γ-谷氨酰转肽酶反应性喜树碱-聚合物偶联物，能在胰腺癌原位小鼠模型中实现药物在肿瘤内均匀分布，显著延长生存期。
- •
聚合物胶束：由两亲性聚合物自聚集形成，具有疏水内核和亲水外壳。其尺寸小，可实现被动靶向，改善细胞摄取，并延长血液循环时间。将吉西他滨与聚乙二醇、脂质等生物共轭，或制成具有羧基侧链的嵌段共聚物胶束，可显著提高其生物利用度和抗肿瘤效果。胶束还可共递送微小RNA与疏水小分子药物，发挥协同抗肿瘤作用。
- •
药物自组装纳米颗粒：通过非共价相互作用、金属离子配位等方式，由药物分子自身组装形成。例如，吉西他滨与亚油酸结合可自组装成小于100纳米的颗粒，其抗肿瘤效果优于游离吉西他滨。载体无关的药物自组装体系具有成分均一、易于放大生产等临床转化优势。
无机纳米颗粒
无机纳米颗粒通常基于金属，具有独特的物理、电学、磁学和光学性质。例如，负载大黄素的PEG修饰的磁性四氧化三铁纳米颗粒，可提高生物相容性、实现被动靶向，并改善载药释药行为。在临床上，紫杉醇/吉西他滨共载的非金属介孔二氧化硅纳米颗粒可克服基质屏障，改善吉西他滨的药代动力学。半导体量子点等纳米材料也在生物成像和药物递送中展现出潜力。
杂化无机-有机纳米颗粒融合了无机核的物理化学优势和有机组分的生物功能。例如，以吉西他滨单磷酸为药物阴离子的[ZrO]2+[GMP]2-杂化纳米颗粒，实现了高达76%的载药量。脂质包被的介孔二氧化硅纳米颗粒共递送吉西他滨和紫杉醇，在肿瘤协同消退方面显示出显著效果。
生物纳米颗粒
生物载体因其可再生、无毒性、生物相容性好、可降解、循环时间长、具有靶向能力等特性受到关注。
- •
适体：是能特异性折叠并与靶分子紧密结合的单链寡核苷酸。例如，能特异性识别胰腺癌细胞表面转铁蛋白受体1的XQ-2d适体，与细胞穿透融合蛋白结合后，可精准靶向胰腺星状细胞和癌细胞，破坏致密基质，最小化对正常组织的副作用。
- •
外泌体：是由脂质双分子层包裹的细胞外囊泡，大小约50-150纳米，天然存在于体液中。其具有无细胞毒性、低免疫原性、高生物相容性和稳定性等优点。与合成纳米颗粒相比，外泌体膜蛋白可避免被吞噬，延长循环时间。例如，来自间充质基质细胞的iExosomes可递送靶向致癌基因KrasG12D的siRNA，其效果优于脂质体。表面展示RGD和CD47肽的“智能外泌体”可增强与肿瘤细胞的结合并阻断免疫逃逸。
- •
病毒介导的基因递送：是高效递送遗传物质的主要方法之一，包括腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒等。它们可靶向p53、突变Kras、VEGFR等基因。例如，腺病毒载体可高效转导分裂与非分裂细胞，在临床试验中用于递送IL-12等基因。腺相关病毒载体可安全高效地靶向胰腺，而不引起显著的免疫反应。
- •
其他生物载体：
- •
白蛋白：作为天然血清蛋白，可延长药物循环半衰期，并通过增强渗透与滞留效应被动靶向肿瘤。纳米白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨是迄今最成功的胰腺癌纳米药物之一，在临床中显著改善了患者生存。
- •
透明质酸：是一种天然多糖，可通过与CD44等受体结合实现靶向递送。负载药物的透明质酸纳米胶束可靶向杀灭CD44+的胰腺癌干细胞。
- •
铁蛋白纳米笼：是由24个亚基自组装成的中空蛋白结构，可自然靶向肿瘤。酶响应的仿生铁蛋白纳米颗粒在胰腺癌模型中也显示出强大的抗肿瘤活性。
纳米技术赋能免疫治疗：重编程肿瘤微环境
胰腺癌拥有一个由致密间质、严重缺氧、CD8+T细胞浸润受限、免疫抑制性髓系细胞富集构成的免疫抑制性肿瘤微环境，这使其对常规免疫治疗耐药。纳米药物递送系统通过微环境响应释药、主动靶向特定细胞、共递送多药协同等策略应对这些屏障。
- •
重编程肿瘤相关巨噬细胞：TAMs是胰腺癌中最丰富的免疫细胞，主要为免疫抑制性的M2表型。递送IRF5 mRNA的脂质纳米颗粒可将其重编程为抗肿瘤的M1表型。纳米颗粒递送CD40激动剂可激活巨噬细胞。阻断CCL2/CCR2轴可减少TAMs的募集。
- •
靶向髓源性抑制细胞：MDSCs通过限制树突状细胞成熟、产生免疫抑制酶和活性氧、直接抑制T细胞功能等方式发挥强效免疫抑制作用。纳米颗粒可通过递送CXCR4抑制剂或抗CXCL12 siRNA来阻断MDSCs的募集。金纳米颗粒等功能性抑制剂可直接抑制MDSCs的免疫抑制机制。
- •
激活cGAS-STING通路：该通路是连接先天与适应性免疫的关键感应机制。STING激活可触发I型干扰素和促炎细胞因子的产生，促进抗肿瘤免疫。纳米封装可显著延长STING激动剂的半衰期。刺激响应型递送系统可实现时空可控的免疫激活。STING激动剂与免疫检查点抑制剂联用可产生协同效应。
- •
基质屏障：胰腺癌间质占肿瘤体积的90%，其丰富的细胞外基质构成了物理和免疫双重屏障。透明质酸酶负载的纳米颗粒可直接降解透明质酸。转胞吞作用策略可使纳米颗粒穿越基质屏障。靶向癌症相关成纤维细胞的策略，如负载全反式维甲酸的纳米颗粒，可诱导其静止，减少免疫抑制性细胞因子的分泌。
- •
生物标志物指导的分层与监测：基于肿瘤微环境的异质性，可根据基质高/免疫排斥型、髓系主导型、先天免疫启动弱型等特征对患者进行分层，从而选择最合适的纳米免疫治疗策略。
影响药物递送的因素
药物疗效不仅取决于载体，还取决于靶向机制。
- •
主动与被动靶向：主动靶向依赖于纳米颗粒表面分子与肿瘤受体/蛋白的特异性分子相互作用。被动靶向则利用肿瘤血管通透性高、淋巴回流不畅等特点，即增强渗透与滞留效应，实现纳米药物在肿瘤部位的蓄积。
- •
外源性与内源性刺激：药物递送系统可被设计为响应各种刺激。外源性能量场如温度、光、超声波可实现人工控制释药。内源性刺激则利用肿瘤微环境的独特特征，如pH值、特定酶的表达水平、氧化还原环境等，实现肿瘤部位的特异性药物释放。TME响应型纳米平台还可与外部激活和成像引导相结合，实现时空可控的多模式治疗。
结论与展望
胰腺癌的总体5年生存率虽有改善，但对大多数晚期患者仍不乐观。传统的疗法获益有限。靶向药物递送系统通过多种机制提高局部药物暴露、降低系统毒性，并展现出重塑免疫抑制性肿瘤微环境的巨大潜力。未来的发展应优先考虑临床上可行的联合策略、在适当情况下采用局部/储库型递送，并利用数据驱动设计和优化来加速可转化、个性化的药物递送系统开发，从而改善胰腺癌的治疗结局。
