专题文集前言：胆道闭锁

《World Journal of Pediatric Surgery》：Preface to topic collection: biliary atresia

胆道闭锁（BA）从1891年发现至今，手术技术如Kasai术式和肝移植的改进显著提升生存率，但长期并发症如肝纤维化、肺血管病变仍需关注。新兴研究包括器官oids模型探索、胆道闭锁综合征（BASM）的遗传与环境关联、微生物组失衡的影响，以及筛查策略（如粪便颜色筛查）优化早期诊断。摘要已涵盖核心进展与未来方向，符合110字限制。

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引言

胆道闭锁（BA）并不是一种新疾病；其临床症状和体征最早由苏格兰爱丁堡的医生约翰·汤普森在1891年首次被识别为一个独立的疾病实体。1早期的外科干预措施发展较为缓慢，效果也非常糟糕，胆汁流动的恢复成功率可能仅有10%。随着莫里奥·卡萨伊（Morio Kasai）提出的一种更为激进的切除术和Roux环式肝肠吻合术的应用，情况有所改善，这种技术针对的是最常见的病理表现——肝门外胆道完全阻塞的情况。然而值得注意的是，在他1958年发表的早期病例研究中，仅有3例患者实现了长期治愈，其中仅1例是由卡萨伊亲自主刀完成的。2另一种外科治疗选择是肝脏移植，这一方法是在卡萨伊的论文发表4年后，由斯塔兹尔（Starzl）等人于1963年提出的。3>不过，直到20世纪80年代初环孢素A的问世，这种治疗方法才得以广泛推广，因为它使外科医生摆脱了急性排斥反应的威胁。4

主题集回顾

虽然那已经是过去的事了，但我们现在拥有一个关注未来的主题集，它展示了与胆道闭锁相关的尖端技术和科学进展以及临床实践。

首先，该领域的一个关键观点是，胆道闭锁实际上并不是一个单一、统一的疾病类型；尽管在少数病例中可能看起来如此。导致胆管阻塞或发育不良的最终途径可能由多种不同的机制引起，这些机制可能是互斥的。其中一种机制在“胆道闭锁的综合征变异型”（“Syndromic variants of biliary atresia”）中得到了探讨。5>在北美和欧洲的大规模研究中，约有10%–20%的病例存在额外的肝外异常。值得注意的是，东亚地区（如中国和日本）的病例比例较低。其中最常见的综合征是胆道闭锁伴脾脏畸形综合征（BA Splenic Malformation Syndrome, BASM），其特征包括内脏反位、心脏异常、血管异常以及几乎总是伴随的脾脏异常（通常是多脾）。此外，胆道闭锁还与猫眼综合征（Cat-eye Syndrome）和歌舞伎综合征（Kabuki Syndrome）有关。这些综合征的发育异常很可能发生在胚胎阶段，少数病例中已发现了一些罕见的基因突变；同时，BASM还与母亲患有糖尿病存在一定的环境关联。

天津的孟（Meng）等人在“遗传背景”（“Genetic Background”）和“胆道闭锁”（“Biliary Atresia”）的研究中进一步探讨了胆道闭锁的遗传学机制。6>目前没有证据表明单纯的孟德尔遗传突变是导致胆道闭锁的原因，遗传因素的作用似乎更为复杂。研究还揭示了早期胆管发育过程以及单核苷酸多态性（SNPs）作为“易感基因”的作用，这些SNPs通过全基因组关联研究（如ADD3和GPC1）被识别出来。在BASM中，其他与纤毛相关的信号通路也可能参与其中。部分孤立性胆道闭锁病例存在炎症反应，这可能与表观遗传机制有关，例如干扰素γ（interferon gamma）的作用、miRNA-29b/14-5p的表达上调、Treg细胞中FOXP3启动子的甲基化增加以及基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2）的表达增强。

来自中国香港的刘（Lui）在“胆道闭锁中的类器官研究”（“Organoids in Biliary Atresia”）一文中总结了涉及胆管上皮细胞（cholangiocytes）和胆管病变（cholangiopathy）的新技术。7>异常的基因表达变化与β-淀粉样蛋白（beta-amyloid）的生物学过程有关，这些变化可导致胆管细胞的异常发育和顶端-基底结构的破坏。

类器官技术还为观察某些分子（如biliatresone）的作用提供了新方法，这种分子至少在季节性动物模型和斑马鱼的实验模型中显示出治疗效果。炎症反应可以通过巨细胞病毒（cytomegalovirus）感染背景下的胆管细胞与巨噬细胞共培养来研究。

肝纤维化是持续胆汁淤积的必然结果，在胆道闭锁中尤为明显，而在其他新生儿胆汁淤积疾病（如进行性家族性肝内胆汁淤积症，Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC）中则不那么显著。芬兰赫尔辛基的胡基宁（Hukkinen）和帕卡里宁（Pakarinen）8>是这一领域的世界领先者，他们在临床管理中采用了常规化的肝脏活检方案。他们的文章《胆道闭锁中的纤维化肝损伤：长期影响》（“Fibrotic Liver Injury in Biliary Atresia: Long-term Implications”）探讨了纤维化发生的机制，并详细介绍了剪切波弹性成像（shear wave elastography）以及生物标志物（如天冬氨酸与血小板比值指数APRi、成纤维细胞生长因子-19，FGF-19、Mac-2结合蛋白糖基化异构体）在预后评估中的价值。8

卡萨伊肝肠吻合术（Kasai Portoenterostomy, KPE）术后可能会出现一些较为罕见的长期并发症，这些并发症只有在大型医疗中心才能得到及时诊断。例如肝肺综合征（Hepatopulmonary Syndrome, HPS）和门脉高压（PoPH）就是这样的例子。中国上海的张（Zhang）和陈（Chen）在《胆道闭锁术后长期存活儿童的肺血管并发症：综述》（“Pulmonary Vascular Complications in Children Who Survive Long-term After Kasai Portoenterostomy for Biliary Atresia: A Narrative Review”）一文中对这些并发症进行了探讨。肝肺综合征可能与异常的血管舒张因子（如内皮素-1）代谢有关，从而导致肺血管内循环障碍和发绀。HPS通常与BASM相关，而与肝纤维化或肝硬化的关联较小。虽然有一些药物治疗方法，但肝脏移植仍是最终的治疗手段，即使对于无黄疸的患儿也是如此。PoPH的发生与血管收缩和肺血管阻力增加有关，同样需要通过肝脏移植来治疗。

肠道微生物组对胆道闭锁的影响是一个相对较新的研究领域，目前尚未得到充分重视。英国伦敦的范达娜·贾因（Vandana Jain）在该领域处于领先地位，她在“胆道闭锁中的肠道微生物组”（“Gut Microbiome in Biliary Atresia”）一文中总结了当前的研究进展。肠道微生物组包含超过2000种的10万亿微生物，其携带的基因数量是人类基因组的100倍。它在维持宿主健康方面起着关键作用，无论是在营养还是免疫层面。胆道闭锁患儿在KPE手术前就已经出现了微生物组的显著变化，表现为有益菌（如双歧杆菌、粪杆菌、Blautia等）减少，而潜在致病菌（如链球菌、肠球菌、Veillonella等）增加。这种菌群失衡在KPE术后仍然存在，可能影响患者的总体预后和胆管炎的发生风险。尽管相关研究证据有限，但益生菌等饮食干预措施的作用也值得研究。

为了解决胆道闭锁患者就诊延迟和肝脏纤维化程度增加的问题，中国台湾省和日本的专家在21世纪初建立了基于粪便颜色的筛查项目。11, 12>这些项目在中国台湾省取得了显著成效，当地人口达2300万。一项病例对照研究显示，筛查组患者的KPE手术时间缩短，自然肝存活率有所提高。13>此后，加拿大（粪便颜色卡片）和美国（全血胆红素检测）以及欧洲部分地区（尤其是瑞士）也引入了类似的筛查措施。瑞士的Wildhaber和Calinescu在《欧洲胆道闭锁筛查策略：综述》（“European Strategies in the Screening of Biliary Atresia: A Scoping Review”）一文中总结了他们的经验。来自汉堡的奥米德·马达迪-桑贾尼（Omid Madadi-Sanjani）协调了多项欧洲合作项目，帮助各国（无论规模大小）克服诊断难题，并推动了合作机制的发展，例如芬兰、挪威、瑞典和丹麦组成的北欧联盟（“加强欧洲合作：胆道闭锁与欧洲参考网络的建立”15>。德克萨斯州的哈帕瓦特（Harpavat）等人率先使用血清胆红素作为筛查指标，并在《高效识别胆道闭锁的策略：来自德克萨斯中心的观点》（“A Strategy to Identify Biliary Atresia Efficiently: A Perspective from a Texas Center”）一文中介绍了相关研究结果。

日本在卡萨伊肝肠吻合术方面拥有最丰富的经验和最完善的数据库，奥库博（Okubo）等人对日本胆道闭锁登记系统（“Japanese Biliary Atresia Registry”）进行了最新分析。该登记系统建立于1975年，已成为其他地区复制其结果的典范。截至2023年，共有3951名患者登记在册，其中1688人接受了肝脏移植。第10年、第20年和第30年的自然肝存活率分别为50.5%、44.4%和40.9%。

总之，21世纪的胆道闭锁仍然是一个备受学术界关注的罕见疾病。尽管我们对其病因和病理生理机制的理解仍然有限，但已经开发出了实用的外科治疗策略。尽管存在一些问题，这种疗法仍能使超过90%的患者存活至成年。