《Frontiers in Immunology》：Neurotoxicity of immune checkpoint inhibitors: a retrospective pharmacovigilance study using FAERS database
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为解决免疫检查点抑制剂(ICIs)相关神经毒性(n-irAEs)临床关注不足、真实世界特征不清的问题，研究人员基于FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库，开展了一项回顾性药物警戒研究。研究量化了ICIs与多种神经系统不良事件（如脑炎、重症肌无力等）的关联，发现n-irAEs发生率低但后果严重，且不同ICI及联合疗法具有独特的神经毒性特征，为临床早期识别和管理此类风险提供了关键证据。
癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现无疑是一场革命。它们通过解除肿瘤对免疫细胞的“刹车”效应，重新激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，已在多种癌症治疗中展现出卓越的疗效。然而，正如硬币的两面，被激活的免疫系统在攻击肿瘤的同时，也可能“不分敌我”地攻击正常组织，引发一系列被称为免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)的副作用。皮肤、消化道、内分泌系统等是常见的受累部位，而针对神经系统的攻击——神经免疫相关不良事件(neurological irAEs, n-irAEs)——则相对少见。
但“少见”绝不等于“可忽视”。恰恰相反，神经系统作为人体的指挥中枢，一旦受损，其后果往往极为严重，可能导致高致残率甚至死亡。更棘手的是，n-irAEs的临床表现复杂多样，从周围神经病变(Peripheral Neuropathy)到中枢神经系统炎症（如脑炎Encephalitis），再到神经肌肉接头疾病（如重症肌无力Myasthenia Gravis），都可能发生。此外，不同种类的ICIs（如靶向PD-1、PD-L1或CTLA-4的药物）其神经毒性特征有何异同？临床上广泛采用的ICI联合其他疗法（如化疗、靶向药）是否会改变神经毒性的风险谱？这些问题在临床实践中亟待解答，但系统性、大规模的真实世界研究证据仍然缺乏。
为填补这一知识空白，一项名为“Neurotoxicity of immune checkpoint inhibitors: a retrospective pharmacovigilance study using FAERS database”的研究在《Frontiers in Immunology》上发表。研究人员将目光投向了美国FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)这一庞大的药物安全监测数据库。他们旨在通过量化分析与信号挖掘，描绘出ICIs相关神经毒性的真实世界全貌，识别高风险药物与不良事件组合，并探讨联合疗法的影响，最终为临床医生的风险预警和患者管理提供关键的数据支持。
为开展这项研究，研究人员主要运用了以下几个关键技术方法：首先，研究数据来源于FAERS数据库（2004年第一季度至2025年第一季度），这是一个基于自发报告的药物安全监测系统。其次，研究采用了报告比值比(Reporting Odds Ratio, ROR)这一药物警戒中常用的不相称性分析方法，来检测ICIs与特定神经系统不良事件之间的信号关联强度。第三，研究利用监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)（版本28.0）对不良事件进行标准化编码和分类，主要分析层面包括系统器官分类(System Organ Class, SOC)、高级别组术语(High-Level Group Term, HLGT)和首选术语(Preferred Term, PT)。最后，研究进行了亚组分析和敏感性分析，以探究人口学特征（性别、年龄）以及联合用药对神经毒性信号的影响。
研究结果显示：
3.1 ICI所致神经毒性不良事件报告的基本信息
从包含超过5600万条记录的整个FAERS数据库中，共识别出26,629条与ICI治疗后n-irAEs相关的记录。主要不良事件包括脑炎、脑病、重症肌无力、副肿瘤综合征和周围神经病变。报告者以男性居多（53.51%），患者中位年龄为67岁。自2009年以来，相关报告数量持续上升，在2024年达到峰值（2918例）。美国是报告最多的国家（35.78%）。严重报告占比极高（91.23%），其中致死性报告占17%。不良事件发生的中位时间为开始用药后30天。
3.2 PT信号检测结果
在571个与ICIs相关的“神经系统疾病”SOC下的PT中，本研究识别出89个具有显著ROR信号的PT。进一步聚焦的50个PT显示，报告数量最多的药物是帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)和阿替利珠单抗(Atezolizumab)。报告数量最多的PT是周围神经病变(Peripheral neuropathy)、重症肌无力(Myasthenia gravis)和脑梗死(Cerebral infarction)。不同ICI显示出不同的PT信号特征：PD-1类药物（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）与免疫介导的重症肌无力和脑炎/脑病强相关；PD-L1类药物（如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗(Durvalumab)）与副肿瘤神经综合征(Paraneoplastic neurological syndromes)信号显著；CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab)则与免疫介导的脑炎和重症肌无力信号相关。
3.3 HLGT信号检测结果
在HLGT层面，PD-1、PD-L1和CTLA-4类药物的信号强度主要集中在“中枢神经系统感染和炎症”这一HLGT。例如，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、伊匹木单抗等均在此类疾病中显示出强信号。而多塔利单抗(Dostarlimab)则与“周围神经系统疾病”HLGT有较强关联。
3.4 联合治疗分析
联合治疗改变了神经毒性的报告模式。研究发现，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗与免疫介导的脑炎信号相关；纳武利珠单抗联合伊匹木单抗与免疫介导的视神经炎信号相关。ICI与化疗药物联用也显示出特定风险，例如，多种PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、西米普利单抗(Cemiplimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)）与紫杉醇(Paclitaxel)联用，均与周围神经病变信号相关。阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合依托泊苷(Etoposide)则与副肿瘤神经综合征的信号显著增强。阿维鲁单抗(Avelumab)联合左甲状腺素(Levothyroxine)显示出与副肿瘤性脑脊髓炎极高的关联信号。
结论与讨论部分深刻阐释了本研究的发现及其重要意义。研究表明，ICIs相关的神经毒性虽然总体发生率不高，但一旦发生，后果极为严重，超过90%的报告为严重不良事件。药物警戒分析指出，n-irAEs主要涉及中枢神经系统炎症和神经肌肉接头功能障碍。本研究的发现与既往多数研究一致，其机制可能涉及活化的T细胞（尤其是CD8+T细胞）攻击神经元、细胞因子释放、自身抗体介导的损伤等多个方面。
研究进一步揭示了不同类别ICIs神经毒性特征的差异：PD-1抑制剂与免疫介导的重症肌无力风险显著相关，可能与抗乙酰胆碱受体抗体阳性率增加有关；PD-L1抑制剂则与副肿瘤神经综合征显示出独特强关联。这些差异可能与PD-1和PD-L1在免疫细胞和肿瘤/组织细胞上表达分布的不同有关。此外，研究还强调了患者人口学特征的影响，例如在阿替利珠单抗的治疗中，男性患者更多报告副肿瘤综合征，而女性患者更多报告免疫性脑炎，提示性别可能影响特定毒性的易感性。
联合疗法分析是本研究的一大亮点。结果表明，免疫检查点抑制剂的联合（如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）可能因过度免疫激活而增加特定神经毒性（如脑炎、视神经炎）的风险。而与化疗药物（如紫杉醇、依托泊苷）的联合，则可能因化疗药物固有的神经毒性与免疫激活产生协同或叠加效应，导致周围神经病变或副肿瘤综合征等风险增加。这警示临床医生在制定联合治疗方案时，需对神经毒性风险保持高度警惕。
综上所述，这项基于大规模真实世界数据的研究，系统勾勒了免疫检查点抑制剂神经毒性的流行病学特征、风险信号谱以及联合治疗的影响。它证实了n-irAEs的严重性，明确了不同ICI的毒性“指纹”，并揭示了联合疗法可能带来的额外风险。这些发现为临床实践提供了重要参考：在应用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等药物时，应重点关注重症肌无力和脑炎/脑病的早期迹象；使用阿替利珠单抗等PD-L1抑制剂时，需警惕副肿瘤综合征；而联合用药，特别是免疫双药联合或与神经毒性化疗药联用时，应加强监测。研究强调，用药后的第一个月是监测的关键窗口期。未来，需要进一步的前瞻性研究来验证这些关联，并深入探索其背后的生物学机制，以最终实现癌症免疫治疗疗效与安全性的最佳平衡。
