全身性代谢功能障碍与局部治疗失败有关：内脏脂肪指数在糖尿病性黄斑水肿的抗VEGF治疗抵抗中的作用

《Frontiers in Endocrinology》：Systemic metabolic dysfunction is associated with local treatment failure: the role of visceral adiposity index in anti-VEGF resistance in diabetic macular edema

　　**摘要**

**背景**：大量糖尿病性黄斑水肿（DME）患者对标准的抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）治疗表现出耐药性，这构成了一个主要的临床挑战。内脏脂肪指数（VAI）作为内脏脂肪功能障碍和全身代谢紊乱的替代指标，已被证实与糖尿病微血管并发症有关，但其作为DME局部治疗失败预测标志物的能力尚不清楚。本研究旨在确定基线VAI作为全身代谢功能障碍的标志物，是否与DME患者对玻璃体内抗VEGF治疗的耐药性相关。

**方法**：这项回顾性队列研究分析了2022年1月至2023年12月期间开始接受抗VEGF治疗的298名2型糖尿病合并中心性DME患者。基线时计算了VAI。主要结局是功能性改善，定义为24个月时最佳矫正视力（BCVA）的显著提高。未达到这些标准的患者被归类为治疗耐药。多变量逻辑回归确定了与反应相关的独立因素，ROC曲线分析评估了VAI的预测性能，Kaplan-Meier分析评估了达到反应的时间。

**结果**：治疗耐药的患者（非应答者，47.0%）的基线VAI评分显著高于应答者（4.4 ± 3.0 vs. 2.4 ± 1.9，p<0.001）。调整混杂因素后，较高的VAI与治疗失败的风险增加独立相关（调整后的OR值为每增加一个单位VAI，风险增加0.71；95% CI：0.61–0.82；p<0.001）。VAI在预测耐药性方面表现出可接受的能力（AUC = 0.73），最佳临界值为2.50。VAI ≥2.50的患者达到阳性反应的概率显著降低且延迟（log-rank p < 0.0001）。

**结论**：基线VAI是一个强有力的独立预测标志物，与DME患者对抗VEGF治疗的局部治疗失败相关。本研究表明，全身代谢功能障碍的测量可以与局部治疗的效果相关联。VAI是一个易于计算、无创的指标，可以有效对患者进行风险分层，识别出那些可能需要更密集或替代管理策略以克服这种代谢耐药性的患者。

**引言**
糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变（DR）的致盲性后果，是全球工作年龄成人视力障碍的主要原因（1）。其特征是黄斑区细胞外空间积液，导致视力扭曲或模糊（2）。DME的病理生理学涉及多种因素的相互作用，包括神经退行性变、血管功能障碍和炎症，这些均由慢性高血糖驱动。目前针对中心性DME的标准治疗方法是一线使用玻璃体内抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物，如雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普（3）。这些疗法在减少血管渗漏、缓解黄斑水肿和改善视力方面具有明确的疗效（4）。然而，相当一部分患者对这些治疗表现出耐药性或反应不足（5）。回顾性队列研究和病例对照研究表明，大约40-50%的DME患者可能无法获得满意的治疗效果，表现为视力改善不足或尽管持续治疗但黄斑增厚持续存在（6）。这种次优反应或治疗失败带来了重大的临床挑战，导致治疗负担增加、医疗费用上升以及不可逆视力丧失的风险增加（7）。因此，迫切需要识别可靠的预测生物标志物，以便在开始治疗前对患者进行分层，从而实现更加个性化和主动的管理策略，以优化治疗效果（5）。

寻找预测标志物的范围已经超出了传统的眼部参数，涵盖了全身因素，因为认识到DME是全身代谢失调的局部表现。其中，肥胖，特别是内脏脂肪，已成为一个关键因素。内脏脂肪不仅仅是一个惰性组织，而是一个活跃的内分泌器官，会分泌促炎细胞因子和脂联素，导致胰岛素抵抗、慢性低度炎症和血脂异常——这些都是糖尿病微血管并发症的关键驱动因素（8）。事实上，多项研究已经证实，通过特定指标测量的内脏肥胖与DR及其进展的风险增加直接相关（9, 10）。在这种情况下，内脏脂肪指数（VAI）作为一个强大的、性别特异性的标志物受到了关注，它结合了人体测量指标（腰围[WC]和体重指数[BMI]与血脂谱（甘油三酯[TG]和高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]），反映了内脏脂肪功能障碍和相关的心脏代谢风险（9, 11）。研究表明，较高的VAI值与DR和慢性肾病的风险显著增加相关，其预测能力通常优于传统的BMI指标（10）。例如，一项使用队列数据的研究发现，调整多个混杂因素后，较高的VAI与DR风险增加相关（10）。另一项研究报告称，VAI对慢性肾病具有预测价值，男性的AUC为0.710，女性为0.772。

尽管越来越多的证据表明VAI与糖尿病微血管并发症的存在和严重程度有关，但其作为治疗失败预测标志物的作用仍大部分未被探索。虽然一些研究调查了与新血管性AMD和DME中抗VEGF反应相关的因素，如基线中心子场厚度（CST）、早期解剖反应或全血细胞计数中的炎症标志物（10, 12），但VAI所捕捉到的全面代谢状态在这一特定背景下尚未得到系统评估。腹部肥胖本身已被认为会导致DME患者对抗VEGF治疗的“治疗耐药性”（13）。因此，一个更复杂的内脏脂肪组织功能测量指标，如VAI，可能提供更优越的预测信息。本研究的假设是，较高的基线VAI反映了严重的全身代谢功能障碍状态，与DME患者对玻璃体内抗VEGF治疗的局部治疗失败独立相关。据我们所知，这是首次研究全面的全身代谢指标与局部视网膜治疗效果之间的交叉。通过验证VAI作为一个无创的预测工具，本研究旨在为眼科精准医疗方法的发展做出贡献，使临床医生能够识别出从治疗开始就需要替代或强化治疗方案的高风险患者。这最终可能改善视力结果，并更有效地分配医疗资源，以应对这一具有挑战性的患者群体。

**研究设计与人群**
本研究是在常德第一人民医院眼科进行的回顾性队列分析，该医院是一家能够处理复杂眼科疾病的三级综合医院。我们回顾性地识别并纳入了2022年1月至2023年12月期间接受玻璃体内抗VEGF注射的成人中心性DME患者。纳入标准包括：（1）2型糖尿病（T2DM）的诊断；（2）通过光学相干断层扫描（OCT）确认的中心性DME；（3）开始玻璃体内抗VEGF治疗；（4）有用于计算VAI的基线人口统计和临床数据；（5）治疗开始后至少两年（24个月）的随访数据。排除标准包括：（1）存在其他可能影响视力的重大眼部疾病，如青光眼、严重白内障引起的视力障碍或视网膜静脉阻塞；（2）既往进行过玻璃体视网膜手术；（3）在开始抗VEGF治疗期间或之前使用过皮质类固醇或激光光凝等辅助疗法；（4）医疗记录不完整，无法计算VAI或评估治疗反应。根据STROBE指南构建了患者流程图，以透明地报告参与者选择过程（图1）。

**图1** 患者选择流程图。该图展示了研究队列的筛选、资格评估和分层过程。最初共有312名糖尿病性黄斑水肿（DME）患者被筛选出来。根据预定义的标准排除14名患者（其他眼部疾病、既往手术、辅助疗法或记录不完整）后，298名患者被纳入最终分析。这些患者根据治疗反应被分为两组：158名应答者和140名非应答者。

**结局定义**
本研究的主要结局是对抗VEGF治疗的阳性功能性反应，定义为最佳矫正视力（BCVA）的显著改善。为了确保临床相关性，我们采用了糖尿病视网膜病变临床研究（DRCR）网络提出的基于初始视力水平的动态阈值定义（14）。具体来说，阳性VA反应定义为：如果基线BCVA为20/80至20/320 Snellen，则视力提高至少15个ETDRS字母；如果基线BCVA为20/40至20/63 Snellen，则视力提高至少10个ETDRS字母；如果基线BCVA为20/25至20/32 Snellen，则视力提高至少5个ETDRS字母。在24个月随访时达到这些标准的患者被归类为“应答者”，而未达到标准的患者被归类为“非应答者”，代表治疗失败或耐药组。这种方法考虑到了从不同视力起点来看，相同数量的视力改善具有不同的临床意义（14）。

**数据收集与变量**
所有相关的临床数据均来自常德第一人民医院的电子病历。收集了所有参与者的基线人口统计和临床特征。关键变量包括年龄、性别、糖尿病持续时间、HbA1c水平和用药史。记录了包括腰围（WC，单位：厘米）和体重指数（BMI，单位：kg/m2）在内的身体测量数据。空腹甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的实验室值均来自基线访问附近的常规血液检测。BCVA以早期糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）字母记录，并随后转换为logMAR用于多变量建模。中心视网膜厚度（CRT）在基线和随访访问时通过OCT测量。使用在大规模队列中验证的性别特异性公式计算了每个患者的内脏脂肪指数（VAI）（15, 16）。男性的公式为：VAI = [WC/(39.68 + (1.88 × BMI))] × [(TG/1.03) × (1.31/HDL-C)]。女性的公式为：VAI = [WC/(36.58 + (1.89 × BMI))] × [(TG/0.81) × (1.51/HDL-C)]。作为全身代谢功能障碍的替代指标，VAI提供了全面的、无创的评估。由于本研究在中国进行，我们还计算了中国内脏脂肪指数（CVAI），以进行计划中的敏感性分析，该指数纳入了年龄作为额外变量，可能对当地人群有更好的预测效果（17, 18）。

**统计分析**
统计分析使用R软件（版本4.1.2；R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行。连续变量以均值±标准差（正态分布）或中位数（四分位数范围）（偏态分布）表示，而分类变量以频率和百分比表示。组间比较使用Student’s t检验或Mann-Whitney U检验进行，分类变量使用卡方检验或Fisher’s exact检验进行。为了评估基线VAI与治疗反应之间的关联，构建了一个多变量逻辑回归模型，以评估在调整潜在混杂变量（包括年龄、性别、糖尿病持续时间、HbA1c、基线CRT、基线BCVA（logMAR）和高血压状态）后，VAI是否是独立的相关因素。为了防止多重共线性，从评估VAI的多变量模型中严格排除了VAI的各个组成部分（BMI、腰围、甘油三酯和HDL-C）。计算了方差膨胀因子（VIF）以确认没有显著的多重共线性。使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型校准。此外，为了提高临床可解释性，VAI按四分位数进行了评估。为了进行敏感性分析，VAI和CVAI都进行了标准化（每增加1个标准差），以便直接比较它们的效应大小。结果以调整后的比值比（AOR）和95%置信区间（CI）表示。接收者操作特征（ROC）曲线分析用于评估VAI识别治疗失败的诊断准确性。计算了ROC曲线下的面积（AUC）。使用Youden指数确定了VAI的最佳临界值。此外，生成了Kaplan-Meier曲线，以比较高VAI组和低VAI组达到阳性治疗反应的时间，差异使用log-rank检验进行评估。所有统计检验均为双侧检验，p值小于0.05被视为具有统计学意义。伦理考虑：本回顾性研究方案已由常德市第一人民医院伦理委员会审查并批准。鉴于研究的回顾性质以及使用了匿名数据，因此免除了对个别患者进行知情同意的要求。所有数据均被保密处理，并去除了个人标识符以保护患者隐私，这符合《赫尔辛基宣言》中规定的原则。

患者特征：最初从医院数据库中筛选出312名患有中心性糖尿病黄斑水肿并接受抗VEGF治疗的患者。在应用排除标准后（包括其他眼部疾病（n=5）、既往玻璃体视网膜手术（n=3）、辅助疗法的使用（n=2）以及医疗记录不完整（n=4），最终有298名患者被纳入分析。患者选择过程在流程图中进行了总结（图1）。其中，158名患者（53.0%）根据最佳矫正视力（BCVA）的预定义改善被归类为“反应者”，而140名患者（47.0%）被归类为“非反应者”，即治疗抵抗组。两组患者的基线人口统计学和临床特征在表1中呈现。反应者与非反应者在年龄或性别上没有显著差异。然而，几个代谢和临床参数在组间存在显著差异。与研究假设一致，非反应者的代谢状况明显更差。具体来说，非反应者的基线VAI评分显著更高（4.4 ± 3.0 vs 2.4 ± 1.9，p<0.001），糖尿病持续时间更长（14.4 ± 6.4 vs 11.7 ± 6.6年，p<0.001），糖化血红蛋白（HbA1c）更高（8.3 ± 1.1% vs 7.8 ± 1.3%，p<0.001），以及高血压的患病率更高（73% vs 52%，p<0.001）。非反应者在解剖学上也有更严重的疾病状态，基线中央视网膜厚度（CRT）更高（499.1 ± 91.9 μm vs 424.7 ± 92.4 μm，p<0.001）。VAI的各个组成部分在非反应者组中也更差，包括腰围（96.7 ± 9.1 cm vs 90.8 ± 9.1 cm，p<0.001）、体重指数（26.8 ± 3.4 kg/m2 vs 26.0 ± 3.8 kg/m2，p=0.046）和甘油三酯水平（2.7 ± 1.0 mmol/L vs 1.9 ± 0.9 mmol/L，p<0.001），以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平更低（1.0 ± 0.3 mmol/L vs 1.2 ± 0.3 mmol/L，p<0.001）。

表1：特征
反应者（n=158）非反应者（n=140）P值
年龄，岁64.9 ± 8.2 63.0 ± 8.7 0.098
男性 性别，n (%) 79 (56%) 84 (53%) 0.572
糖尿病持续时间，年11.7 ± 6.6 14.4 ± 6.4 <0.001
腰围，cm 90.8 ± 9.1 96.7 ± 9.1 <0.001
体重指数，kg/m2 26.0 ± 3.8 26.8 ± 3.4 0.046
糖化血红蛋白（HbA1c），% 7.8 ± 1.3 8.3 ± 1.1 <0.001
甘油三酯，mmol/L 1.9 ± 0.9 2.7 ± 1.0 <0.001
高密度脂蛋白胆固醇，mmol/L 1.2 ± 0.3 1.0 ± 0.3 <0.001
高血压，n (%) 82 (52%) 102 (73%) <0.001
基线中央视网膜厚度，μm 424.7 ± 92.4 499.1 ± 91.9 <0.001
基线最佳矫正视力，ETDRS字母 64.7 ± 12.2 58.6 ± 13.6 <0.001
内脏脂肪指数 2.4 ± 1.9 4.4 ± 3.0 <0.001
中国内脏脂肪指数 124.8 ± 40.9 153.8 ± 38.0 <0.001

数据以平均值±标准差或n（%）的形式呈现。P值来自连续变量的Student's t检验和分类变量的卡方检验，比较反应者与非反应者。P值四舍五入到小数点后三位；P值<0.001显示为<0.001。

VAI作为治疗反应的独立相关因素：为了识别与积极治疗反应相关的独立因素，进行了多变量逻辑回归分析。结果在森林图中进行了总结（图2），并在表2中详细说明。在调整了潜在的混杂因素后，包括年龄、性别、糖尿病持续时间、HbA1c、基线CRT、基线BCVA（logMAR）和高血压状态，VAI仍然是治疗结果的显著独立预后标志物。完全调整后的模型显示，VAI每增加一个单位，获得积极反应的概率降低29%（调整后的OR（AOR）= 0.71，95% CI: 0.61–0.82，p<0.001），这意味着较高的VAI与治疗失败强烈相关。此外，多重共线性诊断确认完全调整模型中的所有变量的VIF均远低于5的阈值（范围：1.031至1.332），验证了回归估计的稳定性（补充图1）。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明模型3的校准适当（p = 0.137）（补充图2）。

图2：多变量逻辑回归分析的森林图，用于显示与积极治疗反应相关的因素的调整后的比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。方块代表OR的点估计值，从方块延伸出的水平线代表95% CI。OR为1.0的垂直线表示没有效果。CI完全位于线左侧的变量（VAI、性别[男性 vs 女性]、基线CRT [每10 μm]、基线BCVA和高血压）与获得抗VEGF治疗的积极反应的概率显著降低，表明它们是治疗失败的风险因素。

表2：变量
模型1（原始）模型2（调整年龄和性别）模型3（完全调整）
内脏脂肪指数（每单位）0.70 (0.62-0.79) *0.66 (0.58-0.76) *0.71 (0.61-0.82) *
年龄（每年）0.97 (0.95-1.00) 0.99 (0.96-1.02) 1.00 (0.97-1.03)
男性性别0.88 (0.55-1.38) 0.46 (0.27-0.79) *0.47 (0.26-0.86) *
糖尿病持续时间（每年）0.94 (0.90-0.97) *0.94 (0.91-0.98) *0.99 (0.95-1.04)
HbA1c（每%）0.67 (0.55-0.82) *0.68 (0.56-0.83) *0.91 (0.71-1.18)
基线CRT（每10 μm）0.92 (0.89-0.95)*0.92 (0.90-0.95) *0.95 (0.91-0.98) *
基线BCVA（每0.1 logMAR增加）0.83 (0.76-0.91) *0.84 (0.76-0.92) *0.89 (0.80-1.00) *
高血压0.40 (0.25-0.65) *0.40 (0.24-0.65) *0.36 (0.20-0.64) *
常数3.49 11.43 54.81

单变量和多变量逻辑回归分析用于评估与治疗反应相关的因素。表格显示了识别积极治疗反应的比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。*表示统计显著性（p<0.05）。模型1：每个预测因子的原始单变量模型。模型2：调整了年龄和性别。模型3：包括VAI、年龄、性别、糖尿病持续时间、HbA1c、基线CRT、基线BCVA和高血压的完全调整模型。模型3的Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明校准适当（p = 0.137）。

为了提高临床可解释性，VAI还按四分位数进行了分析。VAI最高四分位数（Q4）的患者与最低四分位数（Q1）的患者相比，获得积极治疗反应的概率显著较低（AOR 0.08，95% CI 0.03-0.22，p < 0.001）（补充图3）。其他与较差反应相关的显著独立因素包括男性性别（AOR = 0.47，95% CI: 0.26–0.86）、较高的基线CRT（AOR每10 μm = 0.95，95% CI: 0.91–0.98）、较差的基线BCVA（AOR每0.1 logMAR增加 = 0.89，95% CI: 0.80–1.00）以及高血压的存在（AOR = 0.36，95% CI: 0.20–0.64）。

VAI在识别治疗抵抗中的诊断和预后性能：使用ROC曲线分析评估了基线VAI在识别治疗抵抗中的诊断性能（图3）。VAI显示出可接受的预后能力，曲线下面积（AUC）为0.73（95% CI: 0.67–0.79）。通过Youden指数确定的VAI的最佳临界值为2.50。在这个阈值下，VAI的敏感性为66.4%，特异性为67.1%（表3）。这些发现表明VAI提供了用于风险分层的临床有用信息。将标准化VAI与中国内脏脂肪指数（CVAI）进行比较的敏感性分析确认两者都是显著的相关因素（VAI每1 SD增加的调整后OR：0.40；CVAI每1 SD增加的调整后OR：0.44），尽管VAI的预后性能略好（AUC 0.73 vs 0.69）（补充图4）。

图3：VAI在识别治疗抵抗中的接收者操作特征（ROC）曲线。该曲线图形化了完全调整模型中与积极治疗反应相关的因素的调整后比值比（ORs）和95%置信区间（CIs）。方块代表OR的点估计值，从方块延伸出的水平线代表95% CI。OR为1.0的垂直线表示没有效果。CI完全位于线左侧的变量（VAI、性别[男性 vs 女性]、基线CRT [每10 μm]、基线BCVA和高血压）与获得抗VEGF治疗的积极反应的概率显著降低，表明它们是治疗失败的风险因素。

为了提高临床可解释性，VAI还按四分位数进行了分析。VAI最高四分位数（Q4）的患者与最低四分位数（Q1）的患者相比，获得积极治疗反应的概率显著较低（AOR 0.08，95% CI 0.03-0.22，p < 0.001）（补充图3）。其他与较差反应相关的显著独立因素包括男性性别（AOR = 0.47，95% CI: 0.26–0.86）、较高的基线CRT（AOR每10 μm = 0.95，95% CI: 0.91–0.98）、较差的基线BCVA（AOR每0.1 logMAR增加 = 0.89，95% CI: 0.80–1.00）以及高血压的存在（AOR = 0.36，95% CI: 0.20–0.64）。

VAI与其他代谢变量的相关性：生成了一个相关性热图，以可视化VAI与其他基线代谢和临床变量之间的关系（图5）。VAI与甘油三酯（r=0.82，p<0.001）呈强正相关，与HDL-C（r=?0.76，p<0.001）呈强负相关，强调了其在整合脂质参数方面的作用。它还与腰围（r=0.52，p<0.001）呈中等正相关，与BMI（r=0.31，p<0.001）呈弱正相关。此外，VAI与HbA1c（r=0.49，p<0.001）呈中等正相关，与糖尿病持续时间（r=0.39，p<0.001）呈弱正相关，进一步强调了其作为连接内脏脂肪与整体系统代谢功能障碍的综合指标的作用。

讨论：这项回顾性队列研究提供了有力证据，表明较高的基线内脏脂肪指数（VAI）是与糖尿病黄斑水肿（DME）患者玻璃体内抗VEGF治疗局部治疗失败相关的独立预后标志物。我们对298名患者的分析显示，即使在校正了一整套人口统计学、代谢和眼部混杂因素后，VAI每增加一个单位，获得积极视觉结果的可能性仍降低29%（AOR 0.71，95% CI 0.61-0.82）。此外，VAI达到或高于确定的最佳临界值2.50的患者不仅获得积极反应的累积概率显著较低，而且达到该反应的时间也明显延迟。这些发现得到了使用中国内脏脂肪指数（CVAI）的敏感性分析的支持，确立了VAI作为基于系统代谢状态识别治疗抵抗的强大、无创生物标志物的作用，弥合了系统健康与局部治疗效果之间的差距。

我们发现的生物学合理性深深植根于DME的病理生理学，DME越来越多地被视为系统代谢紊乱的局部表现。VAI不仅仅是脂肪量的指标，而是内脏脂肪细胞功能障碍的验证替代指标，整合了人体测量学（腰围、BMI）和脂质（甘油三酯、HDL-C）参数（9, 19）。内脏脂肪组织是一个高度活跃的内分泌和代谢器官，在功能障碍状态下，会引发慢性低度炎症、严重的胰岛素抵抗和致动脉粥样硬化性血脂异常（20, 21）。内脏脂肪不仅仅是储存场所，而是慢性系统炎症的“储存库”，建立了从系统到局部的炎症轴，直接影响视网膜微血管环境。最近通过18F-FDG PET/CT成像的客观测量证实了VAT代谢活动在视网膜病理学中的重要性。例如，内脏脂肪中代谢活动的增加与年龄相关性黄斑变性（AMD）有显著关联（22, 23），这加强了活跃的内脏脂肪沉积与眼病之间的功能联系。这种有毒的全身环境直接影响视网膜微血管。由肥大脂肪细胞和巨噬细胞释放的促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）会增强视网膜内皮细胞上粘附分子的表达，促进白细胞停滞，并导致血-视网膜屏障（BRB）的破坏（8, 24–26）。同时，VAI所捕捉到的血脂异常——特别是甘油三酯升高和HDL-C降低（在我们的数据中相关性分别为r=0.82和r=-0.76）——会加剧内皮功能障碍和氧化应激（11）。虽然抗VEGF药物在中和VEGF方面非常有效，但它们可能不足以克服这种潜在代谢紊乱对BRB的多因素攻击。由功能失调的内脏脂肪组织驱动的持续全身性促炎和促血管生成状态可能会使局部视网膜微环境对VEGF特异性阻断产生抗性，从而产生超过单纯VEGF中和治疗效果的病理生理压力（10, 11, 27）。这种来自活跃内脏脂肪的全身性炎症负担和代谢压力可能是我们队列中观察到的慢性炎症和治疗效果不佳的关键驱动因素。我们的基线数据强烈支持这一假设，其中非应答组在VAI和CVAI的每个测量指标上都表现出更为恶劣的代谢特征，此外还有更差的血糖控制和更长的糖尿病持续时间。我们的结果与现有文献一致，并对其进行了实质性扩展。许多纵向研究已经建立了较高的VAI与糖尿病视网膜病变（DR）发生和进展风险增加之间的强相关性（9, 10, 28）。例如，一项大型前瞻性队列研究表明，在多年的随访期间，较高的VAI水平是与DR发展显著相关的因素（10）。我们的研究通过将重点从疾病风险转向治疗失败，成为首批这样做的研究之一，证明了与视网膜病变发病相关的同一代谢指标也与其对标准治疗的抵抗性相关。这一发现弥合了理解糖尿病并发症的发病机制与应对其管理实际挑战之间的关键差距。此外，我们的多变量模型证实了其他已知风险因素的作用，进一步增强了我们分析的有效性。较高的基线CRT与较差的治疗反应之间的强相关性（AOR 0.95每10 μm）与先前的报告一致，这些报告表明，发病时更严重的解剖学损伤预示着更具有挑战性的治疗过程。同样，高血压与难治性DME之间的关联（AOR 0.36）也是众所周知的，因为升高的全身血压会加剧视网膜毛细血管内的静水压力，促进血管渗漏（29–31）。男性性别是较差治疗反应的独立相关因素（AOR 0.47），这一发现在这个特定背景下值得注意。尽管其潜在机制尚未完全阐明，但这可能反映了未测量的生活方式因素、影响炎症途径的激素差异或就医行为的变化，显然需要进一步研究。

VAI的主要优势，也是这项研究的关键优势在于其显著的简单性和可获取性。与用于量化内脏脂肪的复杂成像技术不同，VAI仅通过四个常规的、低成本的测量值计算得出，因此几乎可以在全球任何临床环境中立即应用。因此，其临床意义深远且直接。我们的ROC分析得出的AUC为0.73，表明其具有可接受的区分能力，优于许多单一生物标志物，使VAI成为一种临床上有用的风险分层工具。确定的VAI临界值为2.50，对于检测非应答者的敏感性为66.4%，特异性为67.1%，为临床医生提供了一个实用的阈值。基线VAI超过这个值应被视为一个“警示信号”，表明存在较高的代谢治疗抵抗风险，从而需要从一开始就采取更加积极和个性化的治疗策略。正如我们的Kaplan-Meier分析所强烈显示的那样，这些高VAI患者不仅不太可能产生反应，而且反应速度也慢得多。延迟对这一群体的更积极干预可能会使他们长期处于视力不佳的状态，并增加不可逆的光感受器损伤风险。对于这些高风险个体，临床医生可以考虑使用更强效的抗VEGF药物开始治疗，采用治疗-延长方案并缩短初始间隔以快速控制水肿，甚至考虑早期联合使用玻璃体内皮质类固醇来更直接地处理他们疾病中的炎症成分。实施这种基于VAI的主动策略有可能打破治疗失败的循环，改善长期视觉结果，并最终减轻患者和医疗系统的累积治疗负担。

尽管这项研究有重要的发现，但它也存在一些局限性，主要是由于其回顾性、单中心设计的固有局限性。尽管我们使用多变量回归来控制各种潜在的混杂因素，但仍无法完全消除选择偏倚或未测量变量（例如，使用的具体抗VEGF药物、给药频率、详细的饮食和运动习惯或遗传倾向）带来的残余混杂。其次，我们使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验来评估模型校准，结果表明拟合良好（p = 0.137）。然而，我们没有进行内部验证，如自助法验证。第三，由于观察性设计，因果推断受到限制；因此，VAI应被视为关联标志物而非直接致病因素。最后，最佳的VAI临界值2.50是基于我们特定的中国同质性队列得出的。不同种族之间的体脂分布和代谢特征存在显著差异；因此，这一特定临界值需要外部验证，可能不适用于非中国人群。此外，虽然使用了中国的内脏脂肪指数（CVAI）进行了敏感性分析，也显示其与治疗反应有显著关联，但其预后效用略低于我们队列中的标准VAI。这表明，虽然种族特定的指数很有价值，但在这一背景下，标准VAI仍然是一个可靠的预后标志物，尽管还需要进一步的比较研究。

结论：这项研究表明，较高的基线内脏脂肪指数（VAI）是与糖尿病黄斑水肿患者对抗VEGF治疗反应不佳相关的强大独立预后标志物。作为全身代谢功能障碍的关键指标，较高的VAI与较低的视力改善率和治疗效果延迟显著相关。作为一种简单的、非侵入性的工具，VAI为风险分层提供了巨大的临床价值。将其纳入实践可以帮助早期识别高风险患者，从而及时实施个性化和更积极的治疗策略。这种方法将全身健康与局部眼部结果联系起来，对于推进糖尿病眼病的精准管理至关重要。