《Frontiers in Pharmacology》：Updated profiling of COVID-19 vaccine adverse events using VAERS case reports
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本研究针对COVID-19疫苗上市后安全性监测中单价与双价疫苗不良事件（AE）谱演变、性别及年龄特异性风险差异等关键问题，利用VAERS数据库至2024年6月的超97万例报告，系统分析辉瑞-BioNTech、Moderna、Janssen及Novavax疫苗的AE特征。结果显示：单价mRNA疫苗AE信号较2020-2021年减少，双价疫苗与单价疫苗AE谱重叠但严重AE（心肌炎、GBS、血栓形成）关联减弱；男性更易报告心血管相关严重AE，女性以感觉异常及注射部位反应为主；80岁以上男性单价疫苗接种后死亡相关AE报告率最高。该研究为疫苗安全性分层监测及风险沟通提供了重要循证依据。
自2020年COVID-19疫苗全球接种以来，其安全性始终是公众与科学界关注的焦点。早期研究显示，单价mRNA疫苗（辉瑞-BioNTech的BNT162b2、Moderna的mRNA-1273）与Janssen腺病毒载体疫苗分别关联心肌炎、血栓形成伴血小板减少综合征（TTS）等严重不良事件（AE），但这些发现多基于2021年前的短期数据。随着双价疫苗（靶向原始株与Omicron变异株）的引入及接种策略调整，疫苗AE谱是否发生变化？不同年龄、性别人群的AE风险是否存在差异？这些问题亟需长期、系统的安全性数据支撑。为此，研究团队依托美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）至2024年6月的97万余例报告，开展了一项跨越2020-2024年的COVID-19疫苗AE谱更新分析，相关成果发表于《Frontiers in Pharmacology》。
研究采用多项关键技术方法：基于VAERS数据库提取并预处理数据，通过MedDRA编码AE术语并经不良事件本体（OAE）筛选去除非AE词汇；运用Pearson卡方检验、比例报告比（PRR）、病例报告频率（>0.2%）确定统计显著AE（阈值：报告数≥3、PRR>2、卡方>4）；通过VennDetail和UpSetR包进行AE重叠分析，OntoFox工具映射OAE本体分类；采用R脚本完成性别（男/女/未知）及年龄分层（0-9、10-19…80+岁，排除<100例亚组）的AE频率计算，结合Protégé-OWL可视化本体层级结构。
3.1 2020–2021与2020–2024期间COVID-19疫苗AE报告总体特征
2020-2024年VAERS共收录970,968例AE报告，其中辉瑞-BioNTech单价疫苗453,010例、Moderna单价436,071例、Janssen 74,108例，双价辉瑞-BioNTech（23,575例）与Moderna（17,369例）及Novavax（477例）报告较少。2021年为报告峰值（706,713例），2024年上半年降至9,099例，与全球疫苗接种率下降趋势一致。
3.2 2020–2024单价疫苗统计显著AE信号少于2020–2021
单价疫苗（辉瑞-BioNTech、Moderna、Janssen）在2020-2024年的统计显著AE术语（修剪后）为98个，较2020-2021年的113个减少；其中辉瑞-BioNTech单价从64个降至48个，Moderna单价从23个降至14个，Janssen仍保留38个独特AE。2020-2024年仅“味觉障碍”为三款单价疫苗共有的AE，而2020-2021年还包括“嗅觉丧失”，提示味觉相关AE严重程度随时间降低。
3.3 经典单价与新双价辉瑞-BioNTech及Moderna疫苗的AE谱比较
双价辉瑞-BioNTech关联52个显著AE（单价为48个），共享11个AE（如急性呼吸衰竭、急性心肌梗死）；双价Moderna关联35个AE（单价为14个），仅共享“免疫接种反应”1个AE。双价疫苗独特AE中，辉瑞-BioNTech以阻塞性睡眠呼吸暂停综合征为主，Moderna以脑雾、鼻旁窦分泌过多为主；单价疫苗独特AE则多为皮肤相关（如注射部位瘙痒、皮疹）。
3.4 五种COVID-19疫苗的AE谱特征
五款疫苗（辉瑞-BioNTech单/双价、Moderna单/双价、Janssen）无共同AE，Janssen拥有33个独特AE（腺病毒载体平台特性），mRNA疫苗（辉瑞/Moderna）因技术相似AE重叠较高。
3.5 三种重点关注AE（心肌炎、GBS、血栓形成）的再分析
单价疫苗中，辉瑞-BioNTech单价心肌炎报告率最高（0.46%，PRR=3.55），Janssen血栓形成报告率最高（1.77%，PRR=6.98）；双价疫苗对上述三种AE均无统计显著关联。性别分层显示：心肌炎与GBS男性报告率更高（F/M百分比比<0.6），血栓形成性别分布均衡（F/M百分比比0.74-1.27）。
3.6 统计显著与非显著疫苗AE的性别差异
前16位高频AE中14个女性报告率更高（F/M比>1），如头痛（1.59）、疲劳（1.41）；但统计显著AE中，男性偏向AE（21个）多为严重心血管事件（如心肌炎F/M百分比比0.17、急性心肌梗死3.07），女性偏向AE（21个）以非致命性感觉异常及注射部位反应为主（如注射部位瘙痒F/M百分比比6.52）。
3.7 2022–2024与2020–2021期间的年龄比较
各疫苗AE报告率随年龄增长呈双峰分布（儿童0-9岁与成人50-69岁较高），双价疫苗在60-79岁组报告率高于单价；Janssen年龄分布异于mRNA疫苗，可能与免疫机制或人群选择偏倚有关。
3.8 年龄与性别联合效应对COVID-19 AE的影响
心肌炎在辉瑞-BioNTech单价男性10-19岁组报告率达4%（女性<0.5%），双价疫苗显著降低；GBS与血栓形成随年龄增长报告率升高，70岁以上男性血栓形成报告率最高；“死亡”AE在80岁以上男性单价疫苗接种者中报告率最高（约2-3倍于双价疫苗）。
研究结论与讨论部分指出，2020-2024年COVID-19疫苗AE谱较早期呈现三大变化：单价mRNA疫苗统计显著AE减少，双价疫苗严重AE（心肌炎、GBS、血栓形成）关联减弱，Janssen因独特平台保留更多独特AE。性别差异表现为女性更易报告常见非严重AE（如头痛、注射部位反应），男性则以心血管严重AE（心肌炎、急性心肌梗死）及死亡相关AE为主，且80岁以上男性单价疫苗接种后死亡报告率最高。年龄分层显示，中高龄人群AE报告率更高，双价疫苗在老年群体中AE谱有所优化。
该研究的重要意义在于：首次基于超3年VAERS数据系统比较单价与双价COVID-19疫苗的AE谱演变，明确了性别与年龄特异性风险差异，为疫苗安全性分层监测（如老年男性重点监测心血管事件、女性关注注射部位反应）提供了关键证据；同时揭示双价疫苗在降低严重AE方面的潜在优势，支持疫苗配方更新的合理性。尽管受限于VAERS被动报告系统的局限性（漏报、缺乏真实接种分母、报告偏倚），但其发现的信号仍需结合主动监测数据进一步验证，为未来疫苗研发（如针对性别/年龄的精准设计）及风险沟通策略制定奠定了科学基础。
