《Targeted Oncology》：Revised Recommendations for Restarting Teclistamab Following Dose Delays: Insights from the MajesTEC-1 Study on Clinical Safety, and from Simulated Pharmacokinetics and Cytokine Dynamics
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对于因不良事件而中断治疗的患者，何时需要重复使用阶梯剂量（SUDs）以减少细胞因子释放综合征（CRS）风险，此前缺乏明确指导。本研究结合群体药代动力学（PK）模型、定量系统药理学（QSP）模拟及MajesTEC-1临床试验回顾性分析，系统评估了Tec列表amab在剂量延迟后的安全重启方案。结果表明，血清药物浓度是决定是否需要重复SUD的关键依据。当延迟≤62天时，可直接重启治疗；延迟63-111天时，从SUD 2重启；延迟>111天时，则需要重复两个SUD。该研究为临床医生在药物管理不良事件后优化重启方案提供了基于证据的实用指南，有望提高治疗依从性并改善患者预后。
尽管近年来多发性骨髓瘤的治疗取得了显著进展，但对于已接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗这三类药物（即“三重暴露”）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者而言，治疗选择仍然有限，预后较差。Tec列表amab作为一种新型的B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen, BCMA）×CD3双特异性抗体，为这类患者带来了新的希望。然而，与许多T细胞重定向疗法一样，Tec列表amab在治疗初期有引发细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）的风险。为了缓解这一风险，药物说明书推荐在开始1.5 mg/kg的每周一次（QW）或每两周一次（Q2W）标准治疗前，先给予两个阶梯剂量（Step-up Doses, SUDs）：0.06 mg/kg（SUD 1）和0.3 mg/kg（SUD 2）。在临床实践中，患者常因管理治疗相关不良事件而需要中断Tec列表amab治疗。最初的药品说明书建议，如果中断时间超过28天，就需要从SUD 1开始重复整个阶梯剂量序贯。然而，这种“一刀切”的方案是否必要？更长的治疗中断后，究竟在什么时间点才需要重复阶梯剂量，以及重复哪一阶梯，成为了临床实践中的一个不确定性难题。这直接关系到患者治疗的便捷性、安全性以及重启治疗的依从性。为了解决这一核心临床问题，一组研究人员开展了一项综合性研究，旨在优化Tec列表amab在剂量延迟后的重启推荐。他们的研究成果发表在了《Targeted Oncology》杂志上。
为了回答这个问题，研究者采用了多学科交叉的研究策略。首先，他们运用了先前建立的群体药代动力学（population PK）模型，模拟了在每周（QW）和每两周（Q2W）给药达到稳态后，中断治疗期间血清中Tec列表amab浓度的衰减情况，并将其与初始SUD 1和SUD 2给药后的模拟谷浓度（Ctrough）进行比较，从而确定了浓度相当的时间点。其次，他们利用一个机制性的定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）模型，该模型能够表征Tec列表amab的作用机制，包括免疫突触形成、免疫细胞激活和细胞因子（如IL-6和IL-10）释放的动力学。他们用这个模型模拟了在不同长度治疗中断后重启治疗时，细胞因子峰值浓度的变化，以评估CRS风险。最后，为了用真实的临床数据验证模型模拟的发现，他们对MajesTEC-1临床试验（NCT03145181/NCT04557098） 中接受推荐二期剂量（RP2D）的165名患者队列进行了回顾性分析，专门评估了在>28天的延长给药间隔后，重启治疗时的CRS发生率。研究数据来源于该试验截至2023年8月22日的数据库。
群体药代动力学建模与模拟
通过模拟分析，研究团队得出了关键的药代动力学时间节点。结果显示，在稳态给药（无论是QW还是Q2W）后中断治疗，血清中Tec列表amab的中位浓度会在第62天降至与模拟的SUD 2中位谷浓度（CtroughSUD 2）相当或略低的水平；而在第111天，会降至与模拟的SUD 1中位谷浓度（CtroughSUD 1）相似或略高的水平。这一发现为基于药物暴露水平而非固定时间点的重启决策提供了核心依据。
QSP模型模拟延长给药间隔后的细胞因子水平
QSP模型的模拟结果从生物学机制上支持了上述药代动力学发现的安全性。模型预测，无论是在QW还是Q2W给药达到稳态后，中断治疗62天或111天再重启，所引发的白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）的中位峰值浓度，均低于初始给予SUDs时所观察到的中位峰值。这种降低幅度约为30%-50%。值得注意的是，研究还模拟了在治疗中断期间疾病进展的虚拟患者，结果显示即使在此情况下，重启治疗时的细胞因子峰值通常也低于治疗开始时。这可能是因为重启时肿瘤中表达BCMA的细胞比例低于初始治疗时。
延长给药间隔的临床安全性回顾性分析
回顾性临床数据分析为模型预测提供了现实世界的证据。在MajesTEC-1研究的165名患者中，共有61名患者经历了128次超过28天的治疗中断。大多数中断（102次）时长在28至62天之间。分析显示，在所有这些延长中断后重启治疗时，仅有2名患者（占61名患者的3.3%）发生了CRS事件，且均为1-2级。具体而言，所有CRS事件都发生在中断28-62天并重复了SUDs的患者中。而对于中断时间≥63天的患者（共25次中断），无论以何种方式重启治疗，均未报告任何CRS事件。这强有力地证明了，按照新的基于时间的推荐方案重启治疗，CRS风险极低。
结论与讨论
本研究通过结合先进的模型模拟（群体PK和QSP）与来自关键临床试验（MajesTEC-1）的真实世界回顾性数据，为Tec列表amab在治疗中断后的重启策略提供了清晰、基于证据的更新推荐。核心结论是：血清药物浓度是指引是否需要重复阶梯剂量的可靠指标。具体重启方案为：对于治疗中断≤62天的患者，可以直接从全治疗剂量（1.5 mg/kg） 重启，无需使用任何阶梯剂量；对于中断63-111天的患者，可以从SUD 2（0.3 mg/kg） 开始重启，随后接续全治疗剂量；而对于中断>111天的患者，则建议按照药品初始说明，从SUD 1（0.06 mg/kg） 开始，完成两个阶梯剂量序贯后再恢复全治疗剂量。
这项研究的意义重大。首先，它更新并细化了临床实践指南，为医生提供了更灵活、个性化的治疗管理工具。新的方案允许更多患者在经历较短至中等长度治疗中断后，跳过繁琐的重复阶梯剂量过程，直接恢复有效治疗，这有望提高患者的治疗便利性和依从性，并可能通过减少因管理阶梯剂量而产生的住院或监测需求来降低医疗负担。其次，研究展示了定量药理学模型在优化肿瘤免疫治疗用药方案中的强大价值。通过整合药代动力学和药效动力学模拟，研究人员能够在相对有限的临床观察数据基础上，对复杂的生物学过程（如细胞因子释放）进行预测，从而为剂量决策提供关键见解，加速了治疗方案的优化进程。最后，该研究也为其他双特异性抗体或T细胞衔接器类药物的剂量中断管理策略提供了方法论上的参考。研究表明，在经历一定治疗期后，免疫系统可能产生一定的“脱敏”状态，且肿瘤负荷降低，这使得在药物浓度仍维持在安全阈值以上时，可以更安全地重启治疗，而无需重复初始的剂量递增流程。总而言之，这项基于证据的分析支持对Tec列表amab的药品标签进行更新，使其重启建议更具科学性和实用性，最终使患者受益。
