《Oral Oncology》：PTPR family deletions are associated with greater genomic structural instability in young adult tongue cancer
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口腔舌鳞状细胞癌年轻患者与年长患者基因组分析显示，年轻患者更易出现PTPR家族基因（尤其PTPRD）缺失，伴随更高基因组不稳定性及SV/CNV频率，与更 aggressive临床特征相关。
Pallavi Kulkarni | Kimberly Chan | Christopher Tseng | Emily N. Milarachi | David Goldrich | Brandon LaBarge | Vonn Walter | Neerav Goyal | Joseph M. Curry | Alban Linnenbach | James R. Broach | David Goldenberg
美国宾夕法尼亚州赫尔希市宾夕法尼亚州立大学医学院及宾夕法尼亚州立大学米尔顿·S·赫尔希医学中心耳鼻喉科-头颈外科
摘要
目的
口腔舌鳞状细胞癌（OTSCC）传统上主要影响有烟草和酒精使用史的老年男性。多项基于人群的研究显示，年轻人群中OTSCC的发病率呈上升趋势。一些研究表明，年轻患者可能会出现更高的局部复发率和疾病复发率。我们试图确定体细胞结构变异（SVs）和拷贝数变异（CNVs）的差异是否可以解释年轻和老年OTSCC患者临床结果的差异。
研究设计
回顾性队列研究。
研究环境
三级学术医疗中心。
方法
对8名40岁以下患者和13名40岁以上患者的新鲜冷冻肿瘤及全血中的DNA进行了光学基因组图谱分析（OGM），以识别肿瘤特异性SVs。Wilcoxon秩和检验和列联表分析用于确定老年和年轻肿瘤之间的统计学差异。
结果
年轻患者和老年患者的平均年龄分别为35.6 ± 4.6岁和71.5 ± 9.2岁。年轻患者更可能表现为T3/T4期原发性肿瘤（OR = 3.75），接受化疗和放疗（OR = 8.2），并且复发率更高（OR = 7.2）。他们中女性比例较低（OR = 0.23），烟草使用（OR = 0.55）或酒精使用（OR = 0.3）的比例也较低。基因组分析显示，年轻患者的肿瘤具有更高的基因组不稳定性和非整倍体现象，PTPR家族基因缺失的频率更高（OR = 2.7），尤其是PTPRD（OR = 6.0）。具有这些基因改变的肿瘤表现出更多的SVs和CNVs（p < 0.05）。
结论
我们发现，先前被认为与头颈癌相关的PTPR家族基因缺失可能促进年轻OTSCC患者的基因组不稳定。
引言
传统上，口腔舌鳞状细胞癌（OTSCC）被认为是一种主要影响有烟草和酒精使用史的老年男性的疾病[1]、[2]。尽管这些风险因素的普遍程度有所下降，但全球范围内某些头颈癌的发病率仍在上升。其中包括由人乳头瘤病毒（HPV）引起的癌症，以及40岁以下患者的OTSCC[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。这一年轻患者群体中OTSCC发病率上升的病因尚未明确。一些提出的OTSCC发病风险因素包括家族癌症史和女性性别[4]、[8]。关于年轻患者与老年患者的癌症预后是否更差存在争议，相关研究结果不一。年轻和老年OTSCC患者之间存在一些临床差异：年轻患者的疾病进展更为迅速，无病生存期更短，复发率更高，远处转移的风险也更大[9]、[10]。尽管如此，年轻OTSCC患者的总体生存率仍然较好。这可能部分是因为，在美国，至少对于40岁以下的年轻OTSCC患者，治疗更为积极[9]。
多项研究利用下一代测序（NGS）技术比较了年轻和老年OTSCC患者之间的体细胞突变谱差异，但结果大多不明确[11]。一项研究比较了45岁以下无烟草使用史的患者与45岁以上有烟草使用史的患者的突变负担和拷贝数变异，但未发现两者之间的基因组谱型存在显著差异[12]。关于肿瘤抑制基因，也存在相反的观点：一些研究认为年轻OTSCC患者中TP53突变较少见，而另一些研究则未发现TP53表达的差异[13]、[14]。另一项研究发现，年轻患者中TERT启动子突变的发病率较高，这些突变与疾病晚期和较差的预后相关[15]。一项结合了七项全外显子测序研究的荟萃分析表明，年轻患者中的非沉默突变显著较少。然而，在年轻患者队列中未发现与整个OTSCC患者群体相比具有显著差异的驱动基因[16]。
了解年轻患者患病的原因至关重要，因为他们可能面临更高的复发率和更严重的疾病进程。尽管总体生存率较高，但年轻患者仍需长期应对疾病及其治疗的副作用。手术和放疗的副作用可能是终身的，会影响患者与周围世界的互动方式。
在这项研究中，我们使用了一种相对较新的技术——光学基因组图谱分析（OGM）来评估年轻和老年OTSCC患者之间的遗传差异。OGM能够检测到大于500个碱基对的体细胞结构变异，从而识别出当前短读长测序方法（如NGS）无法发现的更大规模的基因组变化[17]。据我们所知，这是首次应用OGM来研究40岁以下患者OTSCC的发展过程。
材料与方法
从宾夕法尼亚州立大学机构审查委员会协议PRAMS00040532同意的患者处获取了18份新鲜冷冻的口腔舌鳞状细胞癌（OTSCC）组织标本及其相应的冷冻全血样本，这些样本存储在宾夕法尼亚州立大学医学院生物库中。此外，还从托马斯杰斐逊大学耳鼻喉科-头颈外科获得了3份额外样本。所有样本均
患者和疾病特征
本实验共处理并分析了21份新鲜冷冻的OTSCC标本及其相应的全血样本，包括8份年轻患者样本和13份老年患者样本。年轻患者的平均年龄为35.6 ± 4.6岁，老年患者的平均年龄为71.5 ± 9.2岁。年轻患者中女性比例较低（OR = 0.229，95% CI：0.021, 2.456），他们也不太可能有烟草使用等传统风险因素（OR = 0.55，95% CI：0.061）
讨论
在这项研究中，我们应用OGM技术比较了年轻和老年OTSCC患者的基因组结构变异。OGM比传统的测序方法（如NGS）对大规模基因组改变具有更高的检测灵敏度。识别这些变化有助于深入了解癌症发生和进展的机制，特别是那些由基因表达改变驱动的机制[19]。我们的分析未发现显著差异
结论
本研究表明，具有PTPR家族/PTPRD缺失的样本具有更高的基因组不稳定性。在我们的队列中，这些突变在年轻OTSCC患者中更为常见。我们的结果为40岁以下OTSCC患者的遗传易感性提供了见解。
作者贡献声明
Pallavi Kulkarni：撰写初稿、正式分析、数据整理。Kimberly Chan：数据整理。Christopher Tseng：数据整理。Emily N. Milarachi：数据整理。David Goldrich：数据整理。Brandon LaBarge：数据整理。Vonn Walter：验证、正式分析。Neerav Goyal：撰写、审阅与编辑、监督。Joseph M. Curry：撰写、审阅与编辑。Alban Linnenbach：项目管理、数据整理。James R. Broach：撰写、审阅与编辑、监督
资助
本研究得到了George L. Laverty基金会的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢Caia Hypatia在本文准备和提交过程中提供的帮助。
