《Signal Transduction and Targeted Therapy》：PRIME-HFrEF Trial: a randomized, double-blind, multi-dose umbilical cord-derived mesenchymal stem cell regimen for heart failure
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为解决现有心衰（HFrEF）药物治疗的局限性，研究人员首次在当代指南指导的优化药物治疗（ARNI+SGLT2i）基础上，评估了三剂、间隔6周的异体脐带间充质干细胞（UC-MSCs）静脉输注方案的安全性及初步疗效。结果显示，多剂量UC-MSCs应用未增加严重不良事件，总体安全，但观察到一过性高凝状态（D-二聚体升高）。探索性分析提示，该疗法显著改善了右心室（RV）收缩末期容积（RVESV），为HFrEF的细胞治疗提供了新的安全性数据和潜在的治疗靶点。
尽管以血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）为代表的当代指南指导的优化药物治疗（GDMT）已极大改善了射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者的预后，但总体死亡率依然不容乐观，这促使研究者们不断探索包括细胞疗法在内的新型治疗策略。间充质干细胞（MSCs）因其强大的旁分泌功能（分泌促血管生成、抗炎、抗纤维化等活性因子）和较低的免疫原性，被视为极具潜力的心脏再生治疗候选者。然而，单次细胞输注的效果往往是短暂和有限的，这与其在体内仅能存续数周的局限性有关。那么，增加给药次数能否增强并维持其疗效？多剂次MSCs输注的安全性又如何？特别是通过静脉途径，在已接受最优药物治疗的患者中，这些问题尚未得到系统性解答。为此，由龚雪等人（Gong, X. et al.）领导的研究团队开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的PRIME-HFrEF试验，旨在评估多剂量静脉输注脐带间充质干细胞（UC-MSCs）的安全性，并探索其对心脏结构和功能的潜在影响，其研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
为了回答这些问题，研究者们招募了40名接受稳定GDMT（至少3个月）的HFrEF患者，以1:1的比例随机分配至UC-MSC组或安慰剂组。患者将接受三次静脉输注，间隔6周，细胞剂量为每公斤体重1×106个。研究的主要安全性终点是12个月内严重不良事件（SAEs）的发生率，主要疗效终点是左心室射血分数（LVEF）从基线到12个月时的变化（ΔLVEF）。研究采用了多种技术方法，包括：来自单一研究中心的患者招募和随机化、符合药品生产质量管理规范（GMP）的UC-MSCs的制备与质量评估、基于心脏磁共振成像（MRI）和超声心动图的心脏结构与功能定量评估、以及包括血液学、凝血、免疫学和生物标志物（如NT-proBNP、ST2）在内的系统化实验室检查。
研究结果
患者特征
共有40名NYHA心功能II-III级的HFrEF患者入组，39人完成了360天随访。两组基线特征基本均衡，所有患者均接受ARNI治疗，超80%的患者接受SGLT2i治疗。研究流程图和治疗随访日程见图1所示。
安全性
严重不良事件和不良事件：UC-MSC组有4名患者、安慰剂组有2名患者发生SAEs，组间发生率无显著差异。UC-MSC组发生2例死亡，均被认为与中断抗凝、心律失常或心衰进展相关，而非直接由干细胞治疗导致。两组在其他不良事件，包括炎症、心血管事件、肝肾功能等方面均无显著差异，也未观察到肿瘤形成或异位组织生成。
凝血与血脂：对实验室指标的主成分分析（PCA）显示，UC-MSC组与安慰剂组在“凝血”和“血脂”模块上差异最为明显。UC-MSC组患者表现出向高凝状态的转变，其中D-二聚体水平在第二次输注后升至病理水平，并持续至第三次输注后，到第180天才恢复正常。国际标准化比值（INR）在UC-MSC组持续低于基线。值得注意的是，D-二聚体的升高主要发生在未接受抗凝治疗的患者中。血脂方面，总胆固醇（CHOL）和小而密低密度脂蛋白（sLDL）在UC-MSC组也有一过性、非病理性的升高。D-二聚体的变化与LVEF的变化呈负相关，而血脂指标的变化与LVEF呈正相关。
免疫原性：尽管UC-MSCs来源于异体，但两组在免疫细胞相关指标上无显著差异。不过，UC-MSC组有30.0%的患者（6/20）出现了抗核抗体（ANA）滴度阳性（1:300或1:1000），而安慰剂组为5.3%（1/19），差异未达统计学意义。转录组数据分析提示，促炎细胞因子环境可能上调UC-MSCs的人类白细胞抗原（HLA）表达，这为部分患者出现ANA反应提供了潜在的机制背景。
探索性疗效
左心室指标：从基线到第360天，两组的LVEF、左心室收缩末期容积（LVESV）和左心室舒张末期容积（LVEDV）均有显著改善，但组间差异不显著。正电子发射断层扫描（PET）-MRI分析也显示，两组的心肌纤维化（延迟钆增强，LGE）和心肌葡萄糖摄取（18F-FDG标准化摄取值，SUV）均无显著变化。
右心室指标：与左心室结果形成对比，UC-MSC组在右心室功能改善方面显示出显著获益。到第180天，UC-MSC组的右心室收缩末期容积（RVESV）显著减小，右心室舒张末期容积（RVEDV）也有减小趋势，而安慰剂组则无明显变化。两组在ΔRVESV和ΔRVEDV上的差异具有统计学意义。这种RVESV的改善持续到了第360天。在反映右心室纵向收缩功能的指标三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）上，UC-MSC组在第180天和第360天均有显著改善，而安慰剂组无变化。
其他疗效评估：在12个月的随访期内，UC-MSC组与安慰剂组在复合临床终点（死亡或心衰再住院）的发生率上无显著差异。UC-MSC组的6分钟步行试验（6MWT）距离有显著改善，但组间差异不显著。明尼苏达心衰生活质量问卷（MLHFQ）评分在两组间无差异。对于生物标志物N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和生长刺激表达基因2蛋白（ST2），调整基线值后，两组间变化（Δ）也无显著差异。
结论与讨论
研究结论：PRIME-HFrEF试验表明，在已接受当代GDMT的HFrEF患者中，三次静脉输注异体UC-MSCs总体上是安全的，未显著增加严重不良事件或引发明显的免疫激活。然而，该疗法确实与一过性高凝状态（表现为D-二聚体升高）相关，这可能削弱了其对左心室收缩功能的潜在改善作用。在探索性疗效方面，研究未观察到UC-MSCs对左心室功能、临床事件或生物标志物的显著额外获益，这可能是由于背景GDMT的强大疗效掩盖了细胞治疗的增量效果。但该研究首次系统评估了右心室对UC-MSC治疗的反应，并提供了初步证据，表明多剂量静脉输注UC-MSCs能够显著改善右心室（RV）的容积（减小RVESV），提示其对右心室重塑具有潜在益处。
重要意义：这项研究具有多方面的创新性和重要意义。首先，它是首个在当代最强GDMT背景下，系统性评估多次静脉输注异体UC-MSCs安全性的随机对照试验，为该疗法的临床转化提供了关键的安全性数据。其次，它明确指出了伴随治疗（如抗凝）在未来的多剂量干细胞疗法临床试验中需要被系统性评估，以规避高凝风险、优化疗效。最重要的是，该研究独辟蹊径地揭示了UC-MSC疗法对右心室功能的潜在改善作用。由于右心室目前缺乏特异性的有效药物，且静脉输注的细胞会首先经过右心和肺循环（“肺滤过”效应），这一发现为HFrEF，特别是合并右心室功能障碍的患者，提供了一个全新的、极具潜力的治疗方向。尽管样本量有限，且结果多为探索性，但PRIME-HFrEF研究无疑为后续更大规模、以右心室为靶点的细胞治疗临床试验奠定了重要的理论和实践基础。
