《Frontiers in Oncology》：The prognostic significance of CCL2 in oral squamous cell carcinoma: insights from tissue expression and perioperative serum profiling
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本研究聚焦口腔鳞癌(OSCC)高复发、易转移的临床难题，通过组织免疫组化和围术期血清ELISA检测，系统揭示了促肿瘤趋化因子CCL2的高表达与肿瘤侵袭、淋巴结转移及不良预后的强关联。研究发现，术后血清CCL2水平的持续升高是评估手术效果和预测复发风险的潜在生物标志物，为OSCC的预后监测和治疗靶点开发提供了新方向。
口腔，一个看似平常却承担着进食、言语和社交等关键功能的器官，其健康与否直接影响生活质量。其中，口腔鳞状细胞癌(Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC)是最常见的口腔恶性肿瘤，占所有口腔癌的90%。尽管现代医学在头颈部肿瘤的诊断和治疗上已取得长足进步，但OSCC患者的5年生存率长期徘徊在50%左右，难以获得显著突破。这背后的“元凶”之一，便是肿瘤的高侵袭性和高转移性。数据显示，即便是早期OSCC，也有20%至40%的患者存在颈部淋巴结的隐匿性转移。一旦发生转移，复发风险陡增，患者预后急剧恶化。因此，深入探究驱动OSCC侵袭和转移的内在机制，寻找能够预警和评估疾病进展的可靠指标，成为临床亟待解决的关键问题。
肿瘤的生长和扩散并非孤立的恶性细胞“独舞”，而是一场发生在“肿瘤微环境”这个复杂舞台上的多方“共谋”。在这个由多种细胞、信号分子和细胞外基质构成的生态系统中，一种名为趋化因子的小分子蛋白扮演着关键的“通讯兵”角色。其中，趋化因子配体2 (Chemokine (C-C motif) ligand 2, CCL2)，也称为单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)，备受关注。研究表明，CCL2能够招募免疫抑制细胞（如肿瘤相关巨噬细胞）到肿瘤部位，帮助肿瘤“躲避免疫追杀”；还能直接激活肿瘤细胞内的信号通路，增强其运动、侵袭能力，并促进新血管生成，为肿瘤生长“输血供粮”。虽然CCL2在乳腺癌、肺癌等多种实体瘤中被证实扮演着促癌或抑癌的双重角色，但在OSCC中，其具体作用，尤其是在组织层面和全身循环水平的系统研究，仍不够清晰。
为了破解CCL2在OSCC中的“角色密码”，评估其作为预后指标或治疗靶点的潜力，一篇发表在《Frontiers in Oncology》上的研究进行了一项结合组织学和血清学的临床研究。研究人员从湖南肿瘤医院招募了119名经病理确诊的OSCC患者，系统分析了CCL2的表达模式与患者临床特征及预后的关联。
关键技术方法包括：
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免疫组织化学分析：对97对OSCC癌组织与配对癌旁正常组织进行染色，评估CCL2蛋白的表达水平，并根据染色强度和阳性细胞比例进行半定量评分，分为高表达组和低表达组。
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酶联免疫吸附试验：采集119名患者术前和术后第7天的外周血血清，通过ELISA试剂盒定量检测血清CCL2浓度，分析其围术期动态变化。
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细胞功能验证：利用FADU人OSCC细胞系，通过调节已知的肿瘤转移抑制因子miR-98的表达水平，观察其对细胞侵袭能力及细胞培养上清液中CCL2分泌量的影响。
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统计与生存分析：采用卡方检验分析CCL2表达与临床病理特征的相关性，运用配对t检验比较术前术后血清CCL2水平差异，并利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，评估CCL2对患者无病生存期和总生存期的影响。
研究结果：
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3.1 口腔鳞状细胞癌与癌旁正常组织间CCL2表达的差异
免疫组化结果显示，CCL2蛋白主要定位于细胞质。在研究的97对组织中，癌组织的CCL2表达水平显著高于癌旁正常上皮组织，两者差异具有统计学意义。
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3.2 CCL2表达与临床特征、病理学和预后的相关性
分析表明，肿瘤组织CCL2高表达与更晚的T分期、更晚的临床分期、更差的分化程度、淋巴结转移、复发以及死亡均显著相关，但与患者性别和年龄无显著关联。生存分析进一步证实，CCL2高表达的患者，其无病生存期和总生存期均显著缩短。
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3.3 细胞微环境中CCL2表达的改变
细胞实验发现，当抑制肿瘤转移抑制因子miR-98、增强FADU细胞侵袭能力时，细胞培养上清液中CCL2的分泌量增加了三倍以上；而过表达miR-98、降低细胞侵袭能力时，CCL2分泌则显著减少。这表明，在细胞微环境中，CCL2分泌水平的升高与OSCC细胞强侵袭表型相关。
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3.4 围术期血清CCL2水平与临床病理特征及预后的相关性
对所有119名患者的分析显示，术后血清CCL2水平较术前总体显著下降。然而，这种下降在早期肿瘤、无淋巴结转移、未复发及存活患者中尤为明显。相反，在已死亡的患者中，术后血清CCL2水平反而升高。在晚期肿瘤或复发患者中，术后CCL2水平未见显著变化。
深入分析发现，术后CCL2水平下降的趋势与肿瘤未复发和患者生存显著相关，而术后CCL2水平升高则与复发和死亡强相关。生存分析显示，术后血清CCL2下降的患者生存期更长。最关键的是，联合分析揭示：肿瘤组织CCL2高表达且术后血清CCL2水平升高的患者，预后最差；而肿瘤组织CCL2高表达但术后血清CCL2水平下降的患者，预后最好。
研究结论与重要意义：
本研究系统阐明了趋化因子CCL2在OSCC中的表达模式及其临床意义。主要结论可归纳为以下几点：
- 1.
CCL2是OSCC的促癌因子：CCL2在OSCC癌组织中显著高表达，且其高表达与肿瘤更强的局部侵袭性、更高的淋巴结转移率、更晚的临床分期、更差的肿瘤分化以及更短的生存期紧密相关。
- 2.
CCL2与肿瘤侵袭表型相关：体外实验证实，CCL2在肿瘤微环境中的分泌水平与OSCC细胞的侵袭能力正相关，提示其可能直接参与了肿瘤的侵袭过程。
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血清CCL2是动态预后标志物：围术期血清CCL2水平的变化具有重要预后提示价值。成功的肿瘤切除通常伴随术后血清CCL2水平的下降。反之，术后血清CCL2水平持续不降甚至升高，强烈提示可能存在肿瘤残留、微转移或即将复发，患者预后不良。
- 4.
联合评估价值更高：将肿瘤组织CCL2表达水平与术后血清CCL2变化趋势相结合，能更精准地分层患者的复发风险和预后。这为个体化术后管理和监测提供了新思路。
这项研究的重要意义在于，它不仅从组织层面确认了CCL2作为OSCC不良预后指标的价值，更创新性地引入了“围术期血清动态监测”的概念，将CCL2从一个静态的组织标志物提升为一个可无创、动态评估手术效果和预测复发风险的“液体活检”潜力指标。这为临床医生提供了一个除影像学和病理学之外的新型监测工具。此外，研究再次强调了CCL2/CCR2信号轴在OSCC进展中的核心作用，为未来开发针对该轴线的靶向治疗药物（如CCL2或CCR2抑制剂）提供了直接的理论依据和临床前证据，有望为改善OSCC患者，特别是高危患者的治疗效果开辟新的治疗途径。当然，CCL2/CCR2轴在体内的具体作用机制及其靶向治疗的可行性，仍需后续更深入的体内实验加以验证。
