《Cancer and Metastasis Reviews》：The role of Notch signalling and its crosstalk with oestrogen receptor signalling in breast cancer
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这篇综述系统梳理了Notch与ERα通路在乳腺癌中的复杂互作，揭示了其在肿瘤发生、干细胞维持、上皮-间质转化、血管生成、转移及内分泌抵抗中的关键作用。文章还探讨了靶向Notch（如γ-分泌酶抑制剂、特异性抗体、转录复合物破坏剂等）以克服内分泌耐药的新兴策略，为临床治疗提供了潜在方向。
引言
乳腺癌（Breast Cancer, BCa）是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中约70%的病例由雌激素受体α（Oestrogen Receptor alpha, ERα）驱动。以内分泌治疗为核心的当前标准疗法旨在抑制ERα信号活性。然而，相当一部分患者因内在耐药或在治疗过程中产生获得性耐药而治疗失败。这种耐药性的产生涉及多种因素的复杂相互作用，包括与Notch等其他信号通路的“串扰”。Notch信号通路在乳腺发育中至关重要，而在乳腺肿瘤中异常激活，参与癌症干细胞（Breast Cancer Stem Cells, BCSCs）的维持、上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）、血管生成和转移过程。值得注意的是，Notch受体发挥依赖于背景和亚型的作用：Notch1和Notch4通常促进肿瘤侵袭性，而Notch2常表现出肿瘤抑制功能。在ERα阳性乳腺癌中，ERα和Notch信号协同驱动耐药性；在ERα阴性乳腺癌中，Notch则促进干细胞特性和血管生成。尽管抗雌激素疗法能有效抑制肿瘤生长，但它们可能矛盾地激活Notch信号并促进治疗抵抗。因此，联合靶向Notch和内分泌治疗已被提出作为延迟治疗耐药发生的策略。然而，泛Notch阻断相关的毒性限制了Notch抑制剂的临床开发。目前，更特异性的方法，如同源物特异性抗体、转录复合物破坏、合理的药物组合以及先进的递送平台，正在积极开发中以克服这些局限。本综述概述了ERα-Notch在乳腺癌中的串扰，并审视了当前及新兴的靶向Notch以克服内分泌抵抗、改善临床结局的策略。
雌激素受体信号
雌激素是主要的女性性激素，通过雌激素受体ERα、ERβ和膜G蛋白偶联雌激素受体（GPER1/GPR30）发挥作用。在正常乳腺中，ERα主要局限于管腔上皮细胞。雌激素受体通过基因组和非基因组途径传递信号。经典的基因组途径中，配体结合导致受体二聚化、核转位，并与DNA上的雌激素反应元件（Oestrogen Response Elements, EREs）结合以调节转录。非基因组信号则通过膜结合ER快速激活细胞内级联反应，如PI3K/AKT和MAPK通路。
Notch信号
Notch信号通路是一种进化上保守的细胞间通讯机制，在细胞命运决定、谱系分化及组织稳态中扮演关键角色。哺乳动物Notch通路包含四个跨膜受体（Notch1-4）和五个跨膜配体：三个Delta样配体（Dll1, Dll3, Dll4）和两个Jagged配体（Jag1, Jag2）。
经典Notch信号通路的激活始于相邻细胞间配体与受体的结合。这种结合触发受体经历两次连续切割：首先由ADAM金属蛋白酶在S2位点切割，随后由γ-分泌酶复合物在跨膜区S3/S4位点切割。后者释放出Notch细胞内结构域（Notch Intracellular Domain, NICD）。NICD易位至细胞核，与DNA结合蛋白CSL（CBF1/Su(H)/Lag-1）和共激活因子MAML（Mastermind-like）形成转录激活复合物，启动下游靶基因（如HES, HEY家族）的转录。
Notch信号在乳腺发育和乳腺癌中的作用
Notch信号是乳腺发育和稳态的基本调节因子，在细胞命运决定，特别是上皮谱系定向中起关键作用。在肿瘤中，Notch信号异常驱动多种致癌过程，包括EMT、治疗抵抗、血管生成、增殖失控、凋亡逃逸和转移。
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Notch1: 是研究最广泛的Notch受体，具有多种致癌功能。在HER2阳性模型中，Notch1激活通过抑制PTEN和过度激活ERK1/2导致曲妥珠单抗耐药。Notch1还通过Jag1介导的Slug诱导和E-钙黏蛋白抑制来驱动EMT。临床研究一致表明Notch1在乳腺癌中具有预后意义，其高表达与激素受体阴性、HER2阳性、较短的无复发生存期相关。
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Notch2: 与Notch1不同，Notch2主要作为肿瘤抑制受体。其高表达与较好的无病生存期相关。在TNBC异种移植模型中，敲低Notch2会加速肿瘤生长。
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Notch3: 其作用具有背景依赖性，既有致癌也有抑癌功能。在TNBC中，Jag1/Notch3信号驱动血管生成和进展。另一方面，Notch3通过上调PTEN、抑制ZEB1等方式抑制EMT和转移，与ERα阳性及较好的预后相关。
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Notch4: 在TNBC中高表达，是间质样乳腺癌干细胞的有效标志物。它通过转录上调Slug和GAS1来驱动EMT并维持细胞静息。Notch4高表达与激素受体阴性、较大的肿瘤体积、淋巴结受累和较差的生存期相关。
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配体: Dll1在ERα阳性管腔型乳腺癌中高表达，并促进肿瘤进展。Jag1是乳腺癌中的关键致癌配体，在侵袭性亚型中高表达，并通过上调Slug诱导EMT。Jag2与TNBC的癌症干细胞特性维持和紫杉醇耐药相关。
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负调控因子Numb: Notch信号的关键负调控因子Numb在乳腺癌中经常下调，其缺失导致Notch信号过度激活。
ER-Notch信号串扰
Notch信号与ER通路在乳腺癌中密切互动。
在ERα阳性乳腺癌中，雌二醇通过阻断γ-分泌酶介导的切割来抑制Notch1，而ERα抑制则会重新激活Notch1/4，支持雌激素非依赖性和他莫昔芬耐药性生长。ERα信号通过防止其泛素化和降解来稳定Dll1，从而促进肿瘤生长。此外，雌激素还激活膜ER（GPER）和Notch信号之间的正反馈串扰，驱动Notch/Snail介导的EMT。
不同Notch受体发挥亚型特异性作用。Notch1在内分泌治疗下驱动ERα阳性管腔型癌症中基底样细胞的扩增。Notch1还与ERα在染色质水平上协同，促进配体非依赖性ERα靶基因转录。Notch3通过结合ERα启动子上的CSL位点来增强ERα表达，从而维持管腔表型。然而，在内分泌耐药的MCF-7细胞中，Notch3信号上调，诱导产生维持耐药的转录程序。Notch4表达与乳腺癌患者的激素受体呈负相关，与淋巴结转移和肿瘤大小呈正相关。内分泌治疗（如他莫昔芬）在抑制增殖的同时，通过Notch激活（如Jag1-Notch4）富集了乳腺癌干细胞群，而联合抑制Notch可阻止这种干细胞增加。ESR1突变（如Y537N, D538G）也通过激活Notch4促进乳腺癌干细胞样表型。
靶向Notch信号在乳腺癌中的治疗意义
临床前和临床研究的新证据支持靶向Notch信号通路以克服ERα阳性乳腺癌内分泌耐药的潜力。Notch信号通路可在多个阶段被靶向：Furin转化酶切割（S1）、ADAM蛋白酶切割（S2）、γ-分泌酶切割（S3/4）、配体-受体结合、NICD核转位、Notch靶基因表达调控、下游信号和串扰，以及靶向Notch受体翻译后修饰。
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靶向S1切割：抑制Furin蛋白酶可调节癌细胞钙稳态，抑制恶性特征，并使细胞对凋亡刺激敏感。
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靶向S2切割：抗胆固醇药物洛美他派可作为TACE/ADAM17和γ-分泌酶的双重抑制剂，在TNBC中抑制Notch信号。靶向ADAM17的抑制剂（如TAPI-2）在乳腺癌中也能有效抑制下游致癌的PI3K-AKT通路。
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靶向S3/S4切割（γ-分泌酶抑制剂, GSIs）：如MK-0752、RO4929097等GSIs在临床试验中进行了测试，但常因剂量限制性毒性（如腹泻）而受阻。将GSIs与内分泌疗法（如他莫昔芬）联合使用，在临床前模型中显示出克服耐药性的前景。
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靶向配体-受体相互作用：使用单克隆抗体特异性阻断特定Notch受体或配体（如抗Notch1、抗Notch2/3、抗Dll4、抗Jag1等）是更具选择性的策略。例如，抗Notch1抗体与雌激素剥夺疗法联合，在ER阳性乳腺癌模型中显示出疗效。
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破坏转录复合物：CB-103等小分子药物通过干扰NICD与CSL/MAML复合物的形成来阻断所有Notch亚型的信号传导，目前正在血液学和实体瘤（包括乳腺癌）的临床试验中进行评估。
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联合治疗策略：鉴于Notch与其他通路（如PI3K/AKT/mTOR, CDK4/6, 免疫检查点）的串扰，联合靶向这些通路具有合理性。例如，Notch抑制剂与PI3K抑制剂或CDK4/6抑制剂联合，在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效果。
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天然化合物与纳米递送：一些天然化合物（如白藜芦醇、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯）被报道可调节Notch信号。此外，利用纳米颗粒靶向递送Notch siRNA或药物，旨在提高疗效并减少全身毒性，是正在探索的先进策略。
总之，Notch信号通路是乳腺癌，特别是内分泌耐药性的关键调节因子。虽然开发有效的Notch抑制剂面临挑战，但对通路生物学和串扰机制的深入理解，正推动着更精准、毒性更小的治疗策略的发展。将选择性Notch靶向药物与现有疗法相结合，为改善乳腺癌患者，尤其是那些患有难治性或转移性疾病的患者的预后带来了希望。
