《Frontiers in Immunology》：Comparative neuropsychiatric safety signals of tacrolimus versus cyclosporine in solid organ transplantation: ten-year FAERS pharmacovigilance study
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针对钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）在实体器官移植中神经精神毒性的比较性证据不足的问题，研究人员利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库（2015-2025年）开展了一项药物警戒研究。他们比较了他克莫司速释剂型（tacrolimus IR）、每日一次的LCP-他克莫司（LCPT）和环孢素的神经精神不良事件（AEs）报告谱，量化了不成比例报告信号。研究发现，神经精神AEs报告以神经系统事件为主，且绝大多数后果严重。震颤信号与他克莫司制剂（包括LCPT）显著相关，而脑病、失眠和焦虑信号则与环孢素更相关。研究为个体化选择、监测和制定CNI治疗方案提供了重要的安全性信号支持，提示临床需关注不同CNIs的神经精神耐受性特征。
在医学领域，器官移植是拯救终末期器官衰竭患者的“终极武器”。为了让移植后的新器官能够被身体接纳，患者需要长期服用免疫抑制剂。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs），特别是他克莫司和环孢素，是维持免疫抑制治疗的基石，它们大幅降低了急性排斥反应，显著改善了移植物的短期存活率和患者预后。然而，这两种药物就像一把“双刃剑”，在提供强大保护的同时，也因其狭窄的治疗窗和广泛的副作用谱而令人担忧。其中，神经精神毒性就是一种公认的常见并发症，可表现为从轻微的手部震颤、头痛、失眠，到严重的癫痫发作、脑病甚至危及生命的可逆性后部脑病综合征（PRES）。
尽管临床普遍认为他克莫司可能比环孢素带来更重的神经精神负担，尤其是令人烦恼的震颤，但目前大规模的比较性研究仍然有限。特别是，随着新型制剂的出现，比如采用熔融技术以提高生物利用度、降低血药浓度峰值波动的每日一次剂型LCP-他克莫司，关于其神经精神安全性是否更优，证据仍不明确。在临床实践中，医生们经常将出现震颤等神经毒性症状的患者从传统他克莫司速释剂型（IR）转换为LCPT，但其支持证据有限且存在争议。面对这些知识缺口，一个覆盖十年、基于真实世界大数据的全景式“扫描”研究变得至关重要。本研究正是回应了这一需求，研究人员利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）这个庞大的药物安全监测数据库，对2015年至2025年间与这三种药物相关的神经精神不良事件报告进行了一次深度剖析，旨在描绘其报告谱、评估严重性、追踪趋势，并识别出药物特异性的报告信号。
为开展此项研究，研究人员主要运用了回顾性药物警戒研究的方法，其核心是基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库。他们首先从FAERS公共数据看板中，依据嫌疑药物提取了他克莫司IR、LCPT和环孢素在2015年1月1日至2025年12月1日期间的报告数据集，并进行了严格的去重和筛选。为确保研究对象聚焦，他们利用“使用原因”变量，通过字符串匹配筛选出明确与器官移植（如肾、肝、心、肺移植等）相关的报告，构成了最终的移植分析队列。在数据处理上，研究采用了医学术语集（MedDRA） 对不良事件进行系统编码，并基于不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 制定了详细的神经系统和精神病学不良事件术语列表，将报告分为“仅神经系统”、“仅精神病学”和“神经精神混合”三类。核心的分析技术包括描述性统计 来总结特征，以及不成比例性分析，通过计算报告比值比（ROR） 和比例报告比（PRR） 及其95%置信区间，来识别特定药物-事件组合的报告信号是否异常升高。所有分析均按照预定计划使用SAS软件完成。
结果
1. 总体描述性结果
在2015年至2025年间，研究人员从FAERS中识别出总计5,437例与CNIs相关的移植受者神经精神不良事件报告。其中，他克莫司IR报告数量最多，占71.9%（n = 3,909），其次是环孢素占23.7%（n = 1,286），LCPT占4.5%（n = 242）。在事件类别上，仅神经系统事件占主导地位（74.1%），其次为仅精神病学事件（17.1%）和混合事件（8.8%）。报告的后果普遍严重：92.5%的报告被归类为严重事件，其中52.1%涉及住院，16.2%报告了死亡。然而，这些死亡报告应理解为发生在复杂临床背景下，不应直接归因于CNI神经毒性本身。
2. 最常见的不良事件
在神经系统事件中，脑病是最常见的报告，占所有神经系统事件的34.8%，其次是震颤和头痛（各占约20.3%），以及癫痫发作（15.0%）。在精神病学事件中，失眠是最主要的报告，占所有精神病学事件的31.6%，其次是抑郁（12.3%）和焦虑（9.0%）。幻觉和精神病也有报告，但相对少见。
3. 报告时间趋势
神经精神不良事件的报告数量从2015年的322例增加到2019年的峰值727例，并在2020年至2025年间保持较高水平。他克莫司IR在每个季度的报告数量都最高，显示出持续的、高强度的报告活动。环孢素的报告模式相对稳定，而LCPT的报告量虽低，但呈逐渐上升趋势。
4. 临床后果与不良事件类别
混合性神经精神事件的住院率最高（62.1%）。在仅精神病学事件中，危及生命后果的比例（29.2%）高于仅神经系统事件（10.6%）。死亡在各事件类别中均有报告，其中神经系统事件和混合事件报告的死亡比例较高。
5. 不成比例性分析结果
不成比例性分析揭示了药物特异性的报告模式：
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他克莫司IR：震颤显示出升高的报告不成比例性（ROR 1.97；PRR 1.78），头痛信号较弱，脑病、失眠、焦虑和抑郁则无有意义信号。
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LCPT：震颤也显示出最高的不成比例性信号（ROR 2.42；PRR 1.97），其他所选术语无显著信号。
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环孢素：与两种他克莫司制剂不同，环孢素在震颤和头痛方面未显示信号，但在脑病（ROR 1.73；PRR 1.45）、失眠（ROR 1.87；PRR 1.76）和焦虑（ROR 1.50；PRR 1.48）方面显示出升高的不成比例性。
结论与讨论
这项为期十年的FAERS分析表明，在移植受者中，与CNIs相关的神经精神不良事件报告常见且后果严重。他克莫司IR报告数量最多，这很可能反映了其在当代移植实践中的更广泛应用，而非其发病率更高。研究最重要的发现是识别出了截然不同的药物特异性报告模式：两种他克莫司制剂（包括LCPT）与震颤的报告信号显著相关，而环孢素则与脑病、失眠和焦虑的报告信号更相关。这些发现与既往临床文献的共识一致，即震颤是他克莫司神经毒性的标志性表现，而环孢素则更多与脑病和情感/睡眠症状相关。
对于LCPT观察到的强烈震颤信号需要谨慎解读。考虑到LCPT在临床上常被用于治疗已存在他克莫司相关震颤的患者，这种“适应症混杂”很可能导致了其报告信号的升高，而不应被解释为LCPT本身比IR剂型更易引起震颤。实际上，已有临床试验和观察性研究表明，从IR他克莫司转换为LCPT可以有效减轻震颤、改善生活质量。
环孢素的信号模式提示，对于有脑血管风险、未控制的高血压或精神心理脆弱的患者，使用该药时需要提高对脑病和失眠/焦虑症状的警惕。这为临床医生在处理严重脑病事件时考虑转换至其他CNI或非CNI方案（如贝拉西普）提供了定量支持。
本研究强调了神经精神耐受性应作为个体化CNI选择和调整方案时的一个核心考量维度。当患者出现以震颤为主的症状时，考虑从IR他克莫司转换为LCPT是合理的策略；而对于出现脑病或显著精神症状的患者，则需评估环孢素或其他治疗方案的风险与获益。
当然，必须认识到FAERS作为自发报告系统的固有局限性。它无法估计发病率或确定因果关系，结果受到报告偏倚、适应症混杂、患者临床复杂性等多种因素影响。因此，本研究的所有发现应被视作假设生成的药物警戒信号，而非因果关系的证据。它们为后续的随机试验、前瞻性队列研究以及与治疗药物监测、移植登记数据相结合的深入研究提供了重要方向。最终，将药物警戒数据与药代动力学和临床结局证据相整合，将有助于为每位移植受者提供更精准、更安全的个体化免疫抑制治疗方案。
